既往顱內(nèi)靜脈竇血栓患者下次妊娠5例臨床分析

張心紅 王鳳英

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型的腦血管病，雖發(fā)病率不高，但存在一定的致殘率和致死率。妊娠和分娩是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的獨立危險因素。對于既往患顱內(nèi)靜脈竇血栓的女性下次妊娠的情況知之甚少，為了解其妊娠過程、并發(fā)癥，復發(fā)情況以及妊娠結(jié)局，本研究對首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院2010年～2019年5例患CVST孕產(chǎn)婦的臨床資料進行了回顧性分析，記錄年齡、既往CVST的病因和治療過程；下次妊娠的妊娠過程、并發(fā)癥，妊娠期間有無抗凝治療以及妊娠結(jié)局。

5例患者既往患CVST時的年齡21～29歲，此次妊娠的年齡為22～34歲。此次妊娠距患CVST時間是3月～10年不等。3例初產(chǎn)婦，2例經(jīng)產(chǎn)婦。所有病例均進行凝血檢查、抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、肝功、腎功、血糖、血脂等、蛋白S、蛋白C，抗凝血酶III、凝血因子II及V因子突變測定均正常。所有病例術(shù)前停用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)抗凝，術(shù)后24 h重新啟用。5例孕產(chǎn)婦的既往病史、處理及此次妊娠過程及結(jié)局見表1。

表1 5例既往患顱內(nèi)靜脈竇血栓的臨床特點、處理及妊娠結(jié)局

例1既往3+年前因停經(jīng)5+月，早發(fā)型重度子癇前期(最高血壓200/121 mmHg)在當?shù)蒯t(yī)院行引產(chǎn)術(shù)，術(shù)后3 d開始出現(xiàn)頭痛伴四肢抽搐，磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)提示：顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，累及上矢狀竇中段，右橫竇及乙狀竇；后轉(zhuǎn)入宣武醫(yī)院，予抗凝后患者情況好轉(zhuǎn)出院。繼續(xù)抗凝治療2年停藥。此次妊娠經(jīng)過：停經(jīng)10周時頸部超聲提示：左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成，開始LMWH抗凝治療，停經(jīng)35+周開始出現(xiàn)血壓增高，最高150/90 mmHg，血小板：63×109/L，診斷重度子癇前期，停經(jīng)38+周因“羊水III度污染”行剖宮產(chǎn)術(shù)，產(chǎn)婦無嚴重產(chǎn)后出血。新生兒Apgar評分10-10-10分，外觀無畸形。隨訪1年余，母嬰健康。

例2既往10年前因妊娠劇吐并發(fā)嚴重頭痛，經(jīng)MRV證實為顱內(nèi)靜脈竇血栓，予抗凝治療后行人工流產(chǎn)。先后4次妊娠均因合并顱內(nèi)靜脈竇血栓而終止妊娠。3年前曾行右側(cè)頸內(nèi)靜脈及左側(cè)橫竇、乙狀竇球囊擴張及支架置入術(shù)。此次妊娠過程：發(fā)現(xiàn)尿HCG陽性立即開始LMWH皮下注射，但患者頭痛、惡心伴嘔吐持續(xù)加重。入院后經(jīng)MRV提示：上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、雙側(cè)橫竇及乙狀竇血栓形成。患者頭痛持續(xù)加重無緩解，查血小板61×109/L，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、血管科、血液科、婦產(chǎn)科等多科討論：患者此次妊娠再次合并CVST，且累及多個靜脈竇，無其它明確致病原因，經(jīng)積極預防性抗凝治療，患者頭痛癥狀持續(xù)加重無緩解，隨著妊娠周數(shù)繼續(xù)增加，血流量增加及凝血因子的大量增加，勢必會加重患者的病情，故建議終止妊娠，于孕9周行人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后頭痛逐漸緩解出院繼續(xù)抗凝治療。

例3患者9年前因頭痛行MRV提示顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，累及雙側(cè)橫竇、雙側(cè)額、頂葉并繼發(fā)腦出血，行抗凝+靜脈竇溶栓術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀，服用藥物治療，7年前行腦血管造影提示：雙側(cè)橫竇閉塞，右側(cè)橫竇區(qū)硬腦膜動靜脈瘺，并行左側(cè)橫竇閉塞再通+右側(cè)橫竇硬腦膜動靜脈瘺栓塞術(shù)。此次妊娠經(jīng)過：孕期全程抗凝治療，無合并癥出現(xiàn)，于停經(jīng)39+周行剖宮產(chǎn)終止妊娠，產(chǎn)婦無產(chǎn)后出血。新生兒Apgar評分10-10-10分，外觀無畸形。隨訪3年余，母嬰健康。

例4患者于2018年9月自然分娩，孕期診斷妊娠期糖尿病，無高血壓、高血脂等情況、無產(chǎn)后出血，產(chǎn)后7+月，因頭痛伴肢體抽搐、意識不清于行MRI+MRV提示：直竇、右側(cè)橫竇、乙狀竇及頸內(nèi)靜脈血栓形成，伴右側(cè)顳葉梗死并出血。因病情危重，入住ICU，給予抗凝、抗癲癇等處理，查TSH：0.006 iu/mL，F(xiàn)T3>20 pg/mL，F(xiàn)T4>12 ng/dL，TPO-Ab>1300 IU/mL；胸CT：雙肺下葉感染；頸部超聲提示：左側(cè)頸內(nèi)靜脈狹窄。考慮甲狀腺功能亢進、甲狀腺危象不除外；肺部感染；給予抗感染、糾正甲亢等對癥處理后，患者情況好轉(zhuǎn)出院。此次妊娠經(jīng)過：自患CVST至此次妊娠一直抗凝、抗癲癇治療。意外懷孕，于2019年10月因停經(jīng)11+周，行鉗刮術(shù)，術(shù)后繼續(xù)抗凝、抗癲癇及藥物控制甲亢。隨訪3月，患者殘存肢體功能障礙，繼發(fā)性癲癇需藥物控制。

例5患者5年前因剖宮產(chǎn)術(shù)后3 d，頭痛，行MRV提示：上矢狀竇血栓形成。給予抗凝等對癥處理，患者情況好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)抗凝治療1.5年，定期復查靜脈竇血栓消失。非計劃妊娠但意愿繼續(xù)妊娠，末次月經(jīng)：2016-7-15，未接受抗凝治療，停經(jīng)8周因左小腿絞痛，行下肢血管超聲提示：左下肢靜脈血栓，開始LMWH抗凝治療，停經(jīng)18周超聲提示：右下肢深靜脈血栓及雙側(cè)髂總、左側(cè)髂總外血栓，行下腔靜脈濾器植入術(shù)。于停經(jīng)19周給予利凡諾羊膜腔穿刺引產(chǎn)術(shù)，術(shù)后繼續(xù)抗凝治療。隨訪3年，健康存活。

討論

1.危險因素：由于妊娠及分娩時期特殊的生理變化，妊娠早期惡心、嘔吐、血容量不足，隨著妊娠進展，各種凝血因子的增加，血小板粘附性增強，血液呈高凝狀態(tài)；分娩時體力的消耗，體液丟失、產(chǎn)后出血等，使孕產(chǎn)婦易發(fā)生靜脈栓塞性疾病(venous thromboebolism,VTE)，包括CVST的形成。年輕女性VTE很大程度源于妊娠、分娩或口服避孕藥。本研究中4例因妊娠、妊娠合并癥、以及分娩而導致，只有例3系不明原因的CVST患者。而對于前次妊娠不成功的女性，往往具有明顯的生育欲望。但對既往罹患CVST的女性，醫(yī)生源于對未來妊娠時靜脈栓塞性疾病，尤其CVST是否復發(fā)的不確定性，一般情況下不鼓勵其下次妊娠。

2.復發(fā)風險：對于既往合并CVST的患者下次妊娠是否復發(fā)的風險，有研究[1]總結(jié)了83例在CVST后妊娠，共經(jīng)歷101次妊娠，結(jié)果顯示約88%的妊娠均經(jīng)歷正常分娩，只有1例復發(fā)CVST，2例有深靜脈血栓形成。國外學者[2]采用電話采訪或問卷調(diào)查的方式回顧性分析了39名既往合并有CVST的患者，平均隨訪10.25年，其中14名女性經(jīng)歷22例妊娠，19次分娩，其妊娠期及產(chǎn)褥期既沒有CVST的復發(fā)，也沒有腦外深靜脈血栓的發(fā)生。血栓復發(fā)通常在抗凝治療停止后，腦靜脈血栓(cerebral Vein thrombosis，CVT)的復發(fā)率為1.9%～4.4%，而下肢深靜脈血栓和肺栓塞的復發(fā)率為3.7～12.9%[3]；妊娠期及產(chǎn)褥期復發(fā)率約2%[4-5]，而妊娠期復發(fā)常見于有潛在疾病的女性[5]比如：蛋白C和S缺乏、鐮狀細胞病、抗磷脂綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡；腦血管病(動靜脈畸形、動脈瘤或煙霧病)等。產(chǎn)褥期稍高于妊娠期，更多與剖宮產(chǎn)相關[6]。而本研究中5例患者中例2先后五次因妊娠而導致CVST的復發(fā)，例1和例5也分別經(jīng)歷再次妊娠頸內(nèi)靜脈血栓以及雙下肢、髂靜脈血栓形成的過程。3位患者并無明顯潛在疾病。只有例3整個妊娠期以及產(chǎn)褥期既無CVST的發(fā)生，也無深靜脈血栓形成，與上述研究并不完全相符?？赡芘c總體樣本量偏少有關。例1雖然妊娠期間再發(fā)頸內(nèi)靜脈血栓，但經(jīng)過抗凝治療，最終仍獲得良好妊娠結(jié)局。

3.預防性抗凝治療：妊娠或產(chǎn)褥期CVST并非未來妊娠的禁忌，但考慮妊娠是VTE的獨立危險因素，可能會帶來額外的血栓風險，有專家[7]認為對于有過栓塞史的孕婦，應進行易栓癥的檢測，若確實為遺傳性或獲得性易栓癥者，則需預防性應用抗凝劑，可降低隨后妊娠期間的血栓復發(fā)風險；但若前次血栓是由于臨時危險因素(比如口服避孕藥或骨折等)誘發(fā)的靜脈血栓，可在下次妊娠時暫不給予預防性抗凝治療。再次妊娠是CVT的高危因素，故對于已經(jīng)停止使用抗凝藥物的患者再次妊娠時應當開始預防性應用抗凝藥物。美國心臟協(xié)會/美國腦卒中協(xié)會指南[8]認為：(1)對于妊娠期有CVT的女性，應在整個妊娠期持續(xù)使用充分抗凝劑量的LMWH，并應在產(chǎn)后持續(xù)使用LMWH或維生素K拮抗劑使國際標準化比值(international normalized ratio,INR)目標值為[2-3]至少6周，總的抗凝治療時間至少6個月；(2)對于既往有CVST病史的女性，于下次妊娠期間和產(chǎn)褥期間推薦使用LMWH進行預防行抗凝治療，且這種預防性治療可能是有益的。已知肝素是不通過胎盤的，亦不會對胎兒有致畸作用，且不會對胎兒產(chǎn)生抗凝作用。例1停經(jīng)10周發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)靜脈血栓形成后，立即開始LMWH治療至術(shù)前24 h，孕足月剖宮產(chǎn)終止妊娠，無嚴重產(chǎn)后出血，新生兒無畸形；例2、3發(fā)現(xiàn)尿HCG陽性即開始抗凝治療，其中例2在治療過程中出現(xiàn)血小板減低，最終孕早期終止妊娠；例4因CVST抗凝治療過程中發(fā)現(xiàn)再次妊娠，自愿流產(chǎn)；例5停經(jīng)8周出現(xiàn)小腿血栓后抗凝治療開始。5例在使用肝素過程中未發(fā)生自然流產(chǎn)現(xiàn)象，無出血傾向。肝素的使用方法可每日一次：200 IU/kg，也可每日二次，100 IU/kg，皮下注射；用藥期間應詢問患者是否有局部出血情況以及全身各系統(tǒng)有無出血傾向及不良反應。定期監(jiān)測血小板，凝血功能，INR及肝腎功能。

4.妊娠期管理產(chǎn)科并發(fā)癥：妊娠或產(chǎn)褥期充分劑量的LMWH的使用對于降低復發(fā)性血栓形成是有效且安全的，但據(jù)文獻[3]報道，妊娠期間預防性應用LMWH，可能帶來更多的流產(chǎn)風險以及更高的晚期產(chǎn)科并發(fā)癥的風險，比如胎兒生長受限、子癇前期/子癇、胎盤早剝等；但有專家報道[9]接受LMWH預防的患者CVST復發(fā)率和腦外血栓形成的風險都是降低的，而且流產(chǎn)的發(fā)生率也呈降低趨勢[10]，且指出妊娠晚期更高的產(chǎn)科并發(fā)癥與使用LMWH不相關，可能和使用LMWH的人群有更高的血栓形成傾向密切相關，有血栓形成傾向的人更可能導致子宮內(nèi)膜受損或胎盤循環(huán)受損而導致產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生[11]。故對于既往發(fā)生過CVST的孕產(chǎn)婦，孕期除關注血栓再發(fā)的風險外，同樣需要關注晚期產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，積極預防并處理，加強孕期監(jiān)管，增加產(chǎn)檢次數(shù)，可改善母嬰結(jié)局。例1患者3年前停經(jīng)22周患早發(fā)型重度子癇前期后發(fā)生CVST，再次妊娠除有頸內(nèi)靜脈血栓發(fā)生，于停經(jīng)35周發(fā)生重度子癇前期，經(jīng)產(chǎn)科積極處理后，母嬰結(jié)局良好。

5.妊娠期CVST復發(fā)的處理：CVST后妊娠期復發(fā)是罕見的。國外報道[12]一例孕婦15年前因口服避孕藥而引起CVST，經(jīng)抗凝3年后MRV提示血管再通。此次患者發(fā)現(xiàn)妊娠后即開始按體重給予依諾肝素，妊娠10周出現(xiàn)惡心、嘔吐等，經(jīng)MRV證實為CVST復發(fā)，行抗凝治療的同時行血管內(nèi)介入治療，但患者逐漸意識不清，呈昏迷狀態(tài)9 d后嘗試給予抗血小板藥物，患者情況逐漸好轉(zhuǎn)，妊娠維持至38周行剖宮產(chǎn)終止妊娠，整個妊娠期間行抗凝及抗血小板治療。此報道為急性CVST期間除抗凝治療外輔以抗血小板治療的個案分析。有專家分析[12-13]復發(fā)性血栓形成可能與原發(fā)性血栓形成的病理生理不同，在具有再生內(nèi)皮的靜脈中，復發(fā)性血栓形成的可能性更高。在特發(fā)性復發(fā)性深靜脈血栓形成患者中，自發(fā)性血小板聚集和循環(huán)血小板聚集增加，故血小板可能在復發(fā)性CVST中比原發(fā)中扮演更重要的角色，故對于某些嚴重或難治的CVT病例中，僅僅抗凝治療并不夠，可能還需要行抗血小板治療。對于存在較高復發(fā)風險的病例，比如妊娠期間除了抗凝治療外，還需要抗血小板治療。但僅僅是個案報道，目前并無相關靜脈血栓應用抗血小板藥物治療的相關指南或共識。本研究中例2前后五次因妊娠CVST復發(fā)，鑒于患者自覺癥狀逐漸加重且血小板逐漸減低，最終以流產(chǎn)結(jié)局。若此患者在抗凝的基礎上加用抗血小板治療，結(jié)果不可知。

6.距下次妊娠時間：一項包括女性及77位男性患者CVST[14]回顧性分析中發(fā)現(xiàn)：CVST的復發(fā)率為11.7%，且絕大多數(shù)的復發(fā)都發(fā)生在前12個月內(nèi)，少數(shù)可發(fā)生在24個月內(nèi)。但可能此項研究是試用于非妊娠人群的，本研究中例2妊娠期間CVST反復復發(fā)，例1和例3腦外深靜脈血栓形成距患CVST的時間均超出了2年，而且在罹患CVST經(jīng)積極治療后，均嚴格按照指南繼續(xù)抗凝1.5～2年，依然再次復發(fā)，可能跟妊娠本身就是深靜脈血栓的高危獨立因素密切相關。故既往CVST病史患者相隔多久方可下次妊娠才是安全是未知的，仍需更多多中心、大樣本前瞻性研究才可以提供更可靠的數(shù)據(jù)。

妊娠及產(chǎn)褥期CVST發(fā)病罕見，故既往CVST史的女性下次妊娠的病例不多見，本研究通過對5例患者的既往發(fā)病原因、救治經(jīng)過以及此次妊娠過程及結(jié)局進行分析，以便于臨床上針對個人制定個體的治療方案，以期更好的妊娠結(jié)局。