清營(yíng)湯聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)膿毒癥患者炎癥反應(yīng)及凝血功能的影響

劉一谷， 郭應(yīng)軍

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400）

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）常見病種，為宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥患者常伴有全身各系統(tǒng)嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中膿毒癥伴有凝血功能障礙患者發(fā)生率約為45%～70%[2]。膿毒癥合并凝血功能障礙的患者，其治療過程中死亡率較凝血功能正常的患者大幅度上升[3]。而其中有一部分患者，發(fā)展成為彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），其死亡率及治療難度會(huì)大幅度上升。目前對(duì)膿毒癥患者中單純發(fā)展的凝血功能障礙并無特效的治療手段，而中醫(yī)中藥近年來在膿毒癥的治療中占有越來越大的比重，在膿毒癥起病及發(fā)展的各階段，均可考慮使用辨證論治的方法，應(yīng)用中藥對(duì)疾病進(jìn)行診治[4]。因此，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要觀察中藥清營(yíng)湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)于膿毒癥凝血功能障礙患者的治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，收集2020年3月至2021年3月在中山市中醫(yī)院ICU住院治療的膿毒癥患者，共80例。其中，男性48例，女性32例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療）和試驗(yàn)組（清營(yíng)湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療），每組各40例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年版國(guó)際膿毒癥指南（SEPSIS 3.0）[5]中有關(guān)膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而致的危及生命的器官功能障礙，序貫器官衰竭評(píng)分系統(tǒng)（SOFA）評(píng)分增加≥2分。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]及《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[7]執(zhí)行，中醫(yī)證型為熱毒瘀阻證。其中，熱毒證的主癥為高熱持續(xù)不退、舌質(zhì)紅絳、脈數(shù)，次癥為煩躁、神昏、惡心嘔吐；瘀血證的主癥為紫紺、神昏譫語、舌質(zhì)紫暗、脈澀或沉遲，次癥為氣促喘憋、氣短無力、斑疹隱隱。符合1項(xiàng)主癥+1項(xiàng)次癥即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合熱毒瘀阻證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；④急性發(fā)作，病程在3 d以內(nèi)；⑤本人及家屬知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院前兩周內(nèi)有急性感染性疾病的患者；②既往有免疫性疾病的患者；③近期有使用過免疫抑制劑的患者；④年齡＞85歲或＜18歲的患者；⑤妊娠期或哺乳期的女性患者；⑥既往有慢性肝腎功能不全、凝血系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者；⑦長(zhǎng)期服用抗凝藥的患者；⑧患有精神障礙性疾病的患者；⑨有嚴(yán)重胃腸功能障礙，不能耐受中藥的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)藥物過敏或不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的患者；②未能按照規(guī)定服藥的患者；③治療10 d內(nèi)死亡的患者；④自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療。參照2016年版國(guó)際膿毒癥指南中的休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）、呼吸循環(huán)支持、積極抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等治療原則[5]，給予液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物以及使用機(jī)械通氣等在內(nèi)的西醫(yī)基礎(chǔ)治療。

1.3.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予清營(yíng)湯加味治療。方藥組成：水牛角20 g、金銀花15 g、連翹15 g、生地黃20 g、玄參10 g、黃連10 g、淡竹葉5 g、丹參10 g、麥冬10 g。上述中藥均由中山市中醫(yī)院中藥房提供并由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一代煎，每日1劑，煎取80 mL，通過口服或鼻飼給藥，對(duì)于部分胃腸功能不耐受的患者采用幽門后給藥。

1.3.3 療程 2組患者均于治療10 d后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分 根據(jù)患者的年齡、急性生理評(píng)分、慢性健康評(píng)分等指標(biāo)，計(jì)算2組患者治療前后的APACHEⅡ評(píng)分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于治療前和治療10 d后檢測(cè)2組患者的血常規(guī)（WBC）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥指標(biāo)和血小板計(jì)數(shù)（PLT）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）等凝血功能指標(biāo)。

1.4.3 血栓彈力圖（TEG）檢測(cè) TEG的主要指標(biāo)包括：①在凝血過程中，出現(xiàn)第一塊血凝塊（2 mm）的時(shí)間即為反應(yīng)時(shí)間R值；②血凝塊聚集后，強(qiáng)度越來越大，當(dāng)強(qiáng)度達(dá)到20 mm時(shí)所需的時(shí)間即為凝固時(shí)間K值；③而當(dāng)血凝塊強(qiáng)度增大到最強(qiáng)時(shí)，金屬探針被固定于此，從而得出血栓最大幅度MA值。嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作，觀察2組患者治療前和治療10 d后TEG中R值、K值和MA值等參數(shù)的變化情況。

1.4.4 中醫(yī)證候積分 依據(jù)2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，制定膿毒癥（熱毒瘀阻證）的中醫(yī)證候評(píng)分表，采用半定量積分法進(jìn)行評(píng)分，觀察2組患者治療前和治療10 d后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較試驗(yàn)組40例患者中，男23例，女17例；年齡26～88歲，平均年齡（59.55±13.93）歲；病程7～13 d，平均病程（9.45±1.62）d。對(duì)照組40例患者中，男25例，女15例；年齡26～88歲，平均年齡（65.37±15.12）歲；病程7～11 d，平均病程（9.20±1.30）d。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的APACHEⅡ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的APACHEⅡ評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)APACHEⅡ評(píng)分的下降作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較Table 1 Comparison of APACHEⅡscores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

表1 2組膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較Table 1 Comparison of APACHEⅡscores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.32組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分的下降作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組膿毒癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組膿毒癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.42組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的WBC、PCT、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC、PCT、hs-CRP水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)WBC、PCT、hs-CRP水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組膿毒癥患者治療前后炎癥指標(biāo)比較Table 3 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

表3 2組膿毒癥患者治療前后炎癥指標(biāo)比較Table 3 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.52組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PLT、D-D、PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PLT、D-D、PT、APTT均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)PLT、D-D、PT、APTT的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

表4 2組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of sepsis patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.62組患者治療前后TEG參數(shù)比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者TEG參數(shù)中的R值、K值、MA值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者TEG參數(shù)中的R值、K值、MA值均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)TEG參數(shù)中的R值、K值、MA值的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組膿毒癥患者治療前后血栓彈力圖（TEG）參數(shù)比較Table 5 Comparison of TEG parameters between the two groups of sepsis patients before and after treatment（±s）

表5 2組膿毒癥患者治療前后血栓彈力圖（TEG）參數(shù)比較Table 5 Comparison of TEG parameters between the two groups of sepsis patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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3 討論

眾所周知，膿毒癥所導(dǎo)致的凝血功能紊亂對(duì)于膿毒癥的預(yù)后以及死亡率均存在直接的相關(guān)性。而針對(duì)膿毒癥的基礎(chǔ)治療是以抗生素為主要的治療以及對(duì)潛在疾病的明確和徹底的治療。而近年來已發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)和初始臨床試驗(yàn)中使用包括抗凝劑和生理性抗凝機(jī)制的恢復(fù)制劑是有利的[9]。在2021年的一項(xiàng)研究中表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，低分子肝素（LMWH）可改善凝血功能，減少炎癥反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)，降低多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生率和28 d死亡率[10]。因此，早期密切監(jiān)測(cè)膿毒癥患者的凝血功能并且實(shí)施相應(yīng)的抗凝血治療對(duì)于疾病預(yù)后有較大的意義。

另外，近幾年的研究表明，應(yīng)用血栓彈力圖（TEG）作為一個(gè)對(duì)凝血連續(xù)監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)模式，在對(duì)于各種原因引起的凝血功能異常以及血栓形成趨勢(shì)的評(píng)價(jià)方面具有方便快捷和準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)[11]。且對(duì)敗血癥引起的凝血癥（SIC）具有良好的診斷價(jià)值[12]。對(duì)評(píng)估膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度及判斷患者預(yù)后亦具有一定的意義[12]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于膿毒癥的認(rèn)識(shí)趨于一致，認(rèn)為主要以“虛、毒、瘀”為因，而又以清熱解毒、活血化瘀、扶正為治法[12]。在一項(xiàng)相關(guān)性研究中，根據(jù)膿毒癥病變特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)毒熱和瘀血的病機(jī)與膿毒癥炎癥-凝血的病理生理過程存在相關(guān)性[15]。不少中醫(yī)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的瘀血病機(jī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中膿毒癥患者常常出現(xiàn)的凝血功能障礙有相關(guān)性，說明活血化瘀法對(duì)治療膿毒癥凝血功能障礙患者是有效的。

清營(yíng)湯為清代著名醫(yī)家吳瑭先生《溫病條辨》中的經(jīng)典方，既有清熱解毒之效，又不乏活血化瘀、養(yǎng)陰補(bǔ)虛之功。理論上恰與當(dāng)前膿毒癥中醫(yī)治療方案相契合。組方方面，方中水牛角、黃連兩藥入心經(jīng)清心火，水牛角具有清靈之性，能解疫毒；黃連苦寒肅降，清熱燥濕；生地黃、玄參可以清熱的同時(shí)兼顧滋腎水，適用于治療熱毒犯于心包，營(yíng)陰受灼之癥；而丹參有較強(qiáng)活血化瘀之功效；麥冬能養(yǎng)肺金而防心火；金銀花、淡竹葉，內(nèi)可清透心火，外可解表散熱。清代以來特別是近現(xiàn)代以來，該方廣泛用于瘟疫、感染類疾病的治療，往往能取得令人滿意的療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，清營(yíng)湯具有一定程度上的抗生素增敏作用[16]，這對(duì)于以抗生素為基礎(chǔ)治療手段的感染患者具有重要的意義。另一項(xiàng)研究則表明，清營(yíng)湯能夠通過改變血液黏稠度，抑制血小板聚集而對(duì)機(jī)體的凝血功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，同時(shí)能夠通過降低免疫球蛋白IgG的含量，增加血清補(bǔ)體C3、C4的含量而對(duì)機(jī)體的免疫功能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用[17]。

本研究結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用清營(yíng)湯治療，能夠明顯改善膿毒癥患者的感染情況。同時(shí)，對(duì)膿毒癥患者的中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評(píng)分，以及炎癥指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)和血栓形成趨勢(shì)等方面的改善作用均明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療的對(duì)照組，綜合印證了在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用清營(yíng)湯治療對(duì)于膿毒癥患者感染的控制和凝血功能的改善具有確切的療效。

綜上所述，清營(yíng)湯作為中醫(yī)經(jīng)典名方，具有清熱解毒、活血化瘀的功效，對(duì)于膿毒癥凝血功能出現(xiàn)紊亂的患者，該方聯(lián)合西醫(yī)治療，在對(duì)癥狀的改善、感染的控制、凝血功能的改善以及血栓形成的抑制方面效果要明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。因此，臨床上推薦使用清營(yíng)湯聯(lián)合西醫(yī)治療的中西醫(yī)結(jié)合療法來治療膿毒癥凝血功能障礙。