復(fù)方中藥聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性研究

張小敏， 朱文卓， 胡瀟， 陳姍姍， 朱玲玲，4

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院，廣東廣州 510168；2.中國人民解放軍第921醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 548500；3.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東廣州 510515；4.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510515）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種臨床常見的克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率約占血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的15%[1]，并且好發(fā)于中老年人。多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)為貧血、感染、骨痛、高鈣血癥和腎臟損傷等，目前臨床上主要采用化療進(jìn)行治療，隨著硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥的應(yīng)用，其臨床療效明顯改善。然而，化療后多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)的一系列毒副反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、靜脈血栓等，降低了患者對(duì)化療的耐受性，影響了化療方案的順利進(jìn)行。故采取有效的方案預(yù)防或減輕患者化療后不良反應(yīng)，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血中藥具有促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)、預(yù)防靜脈血栓及促進(jìn)骨質(zhì)形成等作用。基于此，本課題組通過對(duì)近年來收治的部分多發(fā)性骨髓瘤患者采用獨(dú)活寄生湯合復(fù)原活血湯加減聯(lián)合化療方案治療，并觀察腫瘤負(fù)荷相關(guān)指標(biāo)和骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以期為復(fù)方中藥聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的增效減毒作用提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2012年1月至2018年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中醫(yī)科接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，共46例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各23例。

1.2 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照科學(xué)出版社出版的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①骨髓克隆性漿細(xì)胞≥10%或活組織檢查證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，同時(shí)伴有以下一種或多種情況：貧血、腎功能不全、骨病變和高鈣血癥；②骨髓克隆性漿細(xì)胞≥60%，受累/非受累血清游離輕鏈比≥100，核磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)超過1處5 mm以上的局灶性骨質(zhì)破壞。采用國際分期體系（ISS），以血清β2微球蛋白和血清白蛋白為基礎(chǔ)，將多發(fā)性骨髓瘤患者分為3期。Ⅰ期：β2微球蛋白＜3.5 mg/L和血清白蛋白≥35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之間；Ⅲ期：β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)具備下列3項(xiàng)者：①符合上述多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)血象、骨髓涂片、血清免疫固定電泳、X線攝片檢查，部分病例經(jīng)骨髓活檢確診；②未在其他醫(yī)院接受化療；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)具備下列任意1項(xiàng)者：①在其他醫(yī)院接受化療的患者；②預(yù)計(jì)生存期少于3個(gè)月的患者；③同步進(jìn)行放化療或自體骨髓移植的患者；④化療以外的其他原因如漿細(xì)胞腫瘤壓迫、營(yíng)養(yǎng)障礙、感染、糖尿病等引起的周圍神經(jīng)病變的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)具備下列任意1項(xiàng)者：①病歷資料有缺失或錯(cuò)誤的患者；②化療中斷或死亡的患者；③依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）+T方案/VAD+T方案化療。（1）VCD+T方案化療。①硼替佐米（萬珂，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20171067），劑量為1.3 mg/m2，于療程第1、4、8、11天（d1、d4、d8、d11）皮下注射；②注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023036），劑量為0.4 g，于d1、d4、d8、d11靜脈滴注；③地塞米松（裕松源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41024316），劑量為40 mg，于d1、d4、d8、d11靜脈滴注；④沙利度胺（常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32026129），每晚100 mg，維持口服。（2）長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD）+T方案化療。①長(zhǎng)春新堿（輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20068151），劑量為0.5 mg，于療程第1～4天（d1～d4）靜脈滴注；②多柔比星（阿霉素）脂質(zhì)體（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20113320），劑量為20mg/m2，于d1靜脈滴注；③地塞米松40 mg，于d1～d4靜脈滴注；④沙利度胺，每晚100 mg，維持口服。

1.6.2 治療組 在采用VCD+T方案/VAD+T方案化療的基礎(chǔ)上，給予獨(dú)活寄生湯合復(fù)原活血湯加減治療。①VCD+T方案/VAD+T方案化療的用法同對(duì)照組。②中藥治療。方藥組成：獨(dú)活10 g、桑寄生15 g、杜仲10 g、牛膝15 g、骨碎補(bǔ)10 g、川芎10 g、當(dāng)歸10 g、黨參20 g、茯苓20 g、白芍15 g、熟地黃20 g、鱉甲20 g、丹參15 g、桃仁10 g、紅花10 g、甘草10 g等。具體根據(jù)患者病情加減。上述中藥均由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分2次溫服。

1.6.3 療程 2組患者均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察4個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)在治療4個(gè)療程后，觀察2組患者骨髓異常漿細(xì)胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平變化情況，以及各度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、靜脈血栓和各級(jí)周圍神經(jīng)病變發(fā)生情況。其中，骨髓抑制程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[3]確定：外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)在3.0×109～3.9×109/L為Ⅰ度骨髓抑制；2.0×109～2.9×109/L為Ⅱ度骨髓抑制；1.0×109～1.9×109/L為Ⅲ度骨髓抑制；小于1.0×109為Ⅳ度骨髓抑制。周圍神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所（NCI）的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[4]：Ⅰ度：深反射消失或感覺異常（包括麻刺感），不影響功能；Ⅱ度：客觀感覺喪失或感覺異常（包括麻刺感）并影響功能，但不影響日常生活；Ⅲ度：感覺喪失或感覺異常，影響日常生活；Ⅳ度：持續(xù)感覺喪失，并影響功能。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對(duì)照組23例患者中，男14例，女9例；平均年齡（55.48±1.76）歲；免疫球蛋白類型：IgG型15例，IgA型7例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例。治療組23例患者中，男12例，女11例；平均年齡（55.25±1.59）歲；免疫球蛋白類型：IgG型13例，IgA型9例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例。2組患者的性別、年齡、免疫球蛋白類型、ISS分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后腫瘤負(fù)荷相關(guān)指標(biāo)比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的骨髓異常漿細(xì)胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。在治療4個(gè)療程后，2組患者的骨髓異常漿細(xì)胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對(duì)骨髓異常漿細(xì)胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后腫瘤負(fù)荷相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

表1 2組多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后腫瘤負(fù)荷相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.32組患者骨髓抑制程度比較表2結(jié)果顯示：在治療4個(gè)療程后，治療組的骨髓抑制發(fā)生率為65.22（15/23），對(duì)照組為86.96%（20/23），2組患者的骨髓抑制均主要發(fā)生在Ⅰ～Ⅱ度，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓抑制程度比較Table 2 Comparison of myelosuppression grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.42組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況比較表3結(jié)果顯示：在治療4個(gè)療程后，對(duì)照組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為86.96%（20/23），明顯高于治療組的43.48%（10/23），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組多發(fā)性骨髓瘤患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of the occurrence of gastrointestinal reactions between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.52組患者周圍神經(jīng)病變分級(jí)情況比較表4結(jié)果顯示：在治療4個(gè)療程后，對(duì)照組患者的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為73.91%（17/23），明顯高于治療組的39.13%（9/23），且治療組的周圍神經(jīng)病變主要發(fā)生在Ⅰ級(jí)，而對(duì)照組的周圍神經(jīng)病變主要發(fā)生在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組多發(fā)性骨髓瘤患者周圍神經(jīng)病變分級(jí)情況比較Table 4 Comparison of peripheral neuropathy grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.62組患者血栓發(fā)生情況比較在治療4個(gè)療程后，治療組有1例患者發(fā)生靜脈血栓，血栓發(fā)生率為4.3%；對(duì)照組有2例患者發(fā)生靜脈血栓，血栓發(fā)生率為8.7%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療方面研究的不斷深入，尤其是新藥蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的使用，使得多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效明顯改善，但近年來逐漸有研究[5]報(bào)道，硼替佐米、來那度胺等藥物會(huì)增加周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)毒性和靜脈血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生。硼替佐米作為一種可逆性蛋白酶體抑制劑，通過影響細(xì)胞增殖和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，在臨床治療上取得了良好的療效，但其誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制等不良反應(yīng)又降低了患者對(duì)化療的耐受性[6-8]。沙利度胺、來那度胺等作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，但也有研究[9]表明，當(dāng)兩藥與化療藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)增加靜脈血栓的發(fā)生。臨床上采用化療方案治療后，患者出現(xiàn)的骨髓抑制、感染和胃腸道反應(yīng)等，可明顯降低其生活質(zhì)量。因此，尋找有效的方案預(yù)防或減輕患者化療后不良反應(yīng)具有重要的臨床價(jià)值。

中醫(yī)理論認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤屬于“骨痹”“骨蝕”“虛勞”等范疇，由于患者先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，肝腎虧虛，邪毒侵襲機(jī)體，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，痰瘀內(nèi)生；痰瘀邪毒互相搏結(jié)，經(jīng)絡(luò)瘀阻，骨骼失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病[10]。本課題組認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤的基本病機(jī)為腎虛血瘀，而化療作為一種邪毒，可傷伐正氣、損傷脾胃，進(jìn)一步加重患者脾腎虧虛、絡(luò)脈瘀阻，故采用獨(dú)活寄生湯合復(fù)原活血湯以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、除痹止痛。獨(dú)活寄生湯出自《備急千金要方》，其功效為祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、益氣血、止痹痛；復(fù)元活血湯始載于《醫(yī)學(xué)發(fā)明》，具有活血化瘀、行氣通絡(luò)功效。合方中獨(dú)活祛風(fēng)散寒、止痹痛；骨碎補(bǔ)、杜仲、熟地黃、桑寄生、牛膝補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋壯骨；當(dāng)歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血；茯苓、黨參、甘草健脾益氣，培補(bǔ)氣血之源；丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花和鱉甲活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)。諸藥合用，隨證加減，共奏補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、活血祛瘀之功效。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制涉及巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）的異常升高，MIP可激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致溶骨破壞[11-12]。有學(xué)者通過藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血中藥大多具有促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)、升高外周血象的作用[13]，并且能通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化以及抑制炎癥因子參與介導(dǎo)骨質(zhì)形成[14]，還能預(yù)防下肢深靜脈血栓的形成[15-17]。提示獨(dú)活寄生湯合復(fù)原活血湯加減可能具有改善多發(fā)性骨髓瘤患者的化療后骨髓抑制、骨痛癥狀以及預(yù)防靜脈血栓形成的作用?？赡苡捎诒狙芯繕颖緮?shù)量有限，治療組在改善多發(fā)性骨髓瘤患者的化療后骨髓抑制及預(yù)防靜脈血栓方面具有一定效果，但與單純化療的對(duì)照組相比，尚未見顯著性差異（P＞0.05）。然而，中藥復(fù)方聯(lián)合化療方案可有效降低多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤負(fù)荷，并能減輕化療后周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，具有較好的療效和安全性。

綜上所述，中藥復(fù)方聯(lián)合化療方案可有效減輕多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤負(fù)荷及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，從而提高患者對(duì)化療的耐受性和生活質(zhì)量，具有較好的療效和安全性，可為多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療提供新的思路。但本研究也存在一定的不足之處，如樣本數(shù)量有限以及未開展藥理學(xué)和分子生物學(xué)方面的相關(guān)機(jī)制研究，因此，在后續(xù)的研究中，我們將增大樣本量，并通過藥理學(xué)及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)等以探討其相關(guān)作用機(jī)制。