奧氮平在乳腺癌吡柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療患者嘔吐預防中的應用效果

韓永清 傅 峰 黃開榮

江西省上饒市人民醫(yī)院腫瘤科，江西上饒 334000

化療所致的惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nau sea and vomiting，CINV）是臨床化療過程中常見的不良反應，會導致患者飲食不振，產生抑郁、焦慮情緒，嚴重者會造成代謝紊亂，甚至中斷化療，影響患者生存期[1]。防治CINV 是臨床化療期間常關注的問題，而乳腺癌術后輔助化療常用的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺（Adriamycin combined with Cyclophosphamide，AC方案）為高度致吐風險化療方案，臨床應用AC 方案治療乳腺癌患者時需聯(lián)合多種止吐藥物以預防CINV 的發(fā)生。臨床常用5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體抑制劑聯(lián)合糖皮質激素來預防CINV，但仍有多數患者效果不佳[2]。奧氮平是一種多受體阻滯劑，其阻斷的神經遞質與CINV 相關的神經遞質之間存在許多重疊之處，可抑制CINV[3]。因此，本研究主要觀察奧氮平預防乳腺癌吡柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（AC 方案）化療患者嘔吐的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020年1月至2021年3月在上饒市人民醫(yī)院接受AC 方案化療的50 例乳腺癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各25 例。對照組年齡40～75 歲，平均（57.68±10.91）歲；乳腺癌Ⅱ期11 例，Ⅲ期14 例。觀察組年齡38～72 歲，平均（56.89±10.78）歲；乳腺癌Ⅱ期9 例，Ⅲ期16 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①病理診斷為乳腺癌并且接受AC 或AC-T（H）方案化療；②術后第1 次化療；③血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常；④體力狀況（performance status，PS）評分[4]0～1 分。排除標準：①嚴重心腦血管疾病、嚴重糖尿病患者；②對上述藥物嚴重過敏的患者；③有嚴重精神病史的患者；④自行購買服用其他止吐藥物服用的患者。本研究經上饒市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署研究知情書。

1.2 方法

對照組將10 mg 鹽酸吡柔比星注射液（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105，生產批號：20191202，規(guī)格10 mg/支）溶于10 ml 濃度為5%的葡萄糖注射液中，于每個療程第1 天靜脈注射40 mg/m2，1 個周期21 d，持續(xù)治療3 個周期；將0.2 g 注射用環(huán)磷酰胺（賽生醫(yī)藥江蘇有限公司，國藥準字H20160467，生產批號：20191203，0.2 g/支） 溶于10 ml 生理鹽水中，于每個療程第1 周靜脈注射2 次，每次0.1 g/m2，3周為1 個療程；于化療前15 min 靜脈注射鹽酸昂丹司瓊注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970064，生產批號：20191102，規(guī)格：4 ml∶8 mg/支）8 mg，化療后每間隔8 h 口服鹽酸昂丹司瓊片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970063，生產批號：20191102，規(guī)格：8 mg）8 mg，持續(xù)用藥5 d；將5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020515，生產批號：20191203，規(guī)格：1 ml∶5 mg/支）溶于10 ml濃度為5%的葡萄糖注射液，于化療前靜脈注射，20 mg/次。

觀察組在對照組基礎上口服奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國藥準字H20052688，生產批號：20191203，規(guī)格：5 mg/片），于化療前1 d 至化療5 d，5 mg/次，1 次/d。

兩組均連續(xù)治療2 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者第1 周期化療后急性（0～24 h）、延遲性（化療24 h 后至7 d）、預期性（第2 周期化療前0～2 d）惡心嘔吐控制程度以及錐體外系反應發(fā)生情況。①惡心嘔吐控制程度。WHO 抗癌藥物急性和非急性胃腸道反應分級標準內容，包括0 度：無惡心、嘔吐；Ⅰ度：有惡心無嘔吐；Ⅱ度：嘔吐1～2 次/d，不影響正常飲食和生活；Ⅲ度：嘔吐3～5 次/d，需要治療；Ⅳ度：難以控制的嘔吐，＞5 次/d，需臥床[5]。其中惡心嘔吐分級參考常見不良反應評價標準[6]，惡心嘔吐分級為0級者歸為完全緩解（complete response，CR），CR 率=CR 例數/總例數×100%。②錐體外系反應總發(fā)生率：錐體外系反應包括肌張力增高、吞咽困難、靜坐不能。錐體外系反應總發(fā)生率=（肌張力增高+吞咽困難+靜坐不能）例數/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點惡心嘔吐CR 率的比較

兩組患者在第1 周期急性CR 率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組第1 周期延遲性CR 率及第2 周期預期性CR 率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組第1 周期急性與第1 周期延遲性及第2 周期預期性CR 率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）； 觀察組第1 周期延遲性與第2 周期預期性CR 率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組第1 周期延遲性CR 率、第2 周期預期性CR 率低于第1 周期急性CR 率，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組第1 周期延遲性、第2 周期預期性CR 率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者不同時間點惡心嘔吐CR 率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者錐體外系反應總發(fā)生率的比較

兩組均未發(fā)生靜坐不能。兩組患者錐體外系反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者錐體外系反應總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

CINV 急性期與化療藥物導致的腸嗜鉻細胞釋放5-HT 有關，延遲期與P 物質和神經激肽-1 受體作用通路有關，預期性CINV 則是患者在化療前由于精神、心理因素等引起的條件反射[7]。昂丹司瓊作為5-HT3 受體抗拮劑，與地塞米松聯(lián)用可有效治療CINV，對于上饒市人民醫(yī)院AC 方案化療患者，醫(yī)生仍延續(xù)使用二聯(lián)止吐方案，療效不理想，結合本院患者經濟情況需尋求其他藥物強化CINV 的預防[8]。

NCCN 止吐指南以及CSCO 指南對于高致吐方案給予三聯(lián)或者四聯(lián)藥物預防惡心嘔吐，三聯(lián)藥物中不同的藥物就是阿瑞匹坦和奧氮平，奧氮平較阿瑞匹坦價格經濟，一個化療周期大約可以節(jié)省550 元，有關于兩種藥物的經濟學評價顯示，兩種藥物的三聯(lián)止吐方案全程CINV 緩解率相當，奧氮平急性嘔吐緩解率優(yōu)于阿瑞匹坦，延遲期惡心控制率優(yōu)于阿瑞匹坦，奧氮平組較阿瑞匹坦組有較大經濟學優(yōu)勢[9]。

本研究結果顯示，觀察組第1 周期延遲性及第2周期預期性的CR 率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明奧氮平可預防乳腺癌患者AC 方案化療所致嘔吐，提高惡心嘔吐CR 率。分析原因在于，鹽酸昂丹司瓊為選擇性抑制劑，可抑制中樞神經內5-HT3 受體和外周神經元的興奮，緩解惡心嘔吐。地塞米松為糖皮質激素，具有強大抗炎作用，可以對抗化療導致的細胞損傷和釋放的炎癥因子[10]。奧氮平屬于非典型神經安定藥，可與患者體內的5-HT3、多巴胺、毒覃堿、組胺等多種受體高度親和產生抗拮作用，參與CINV 抑制；奧氮平還可阻滯H1 受體，安定患者精神，抑制5-HT2A，緩解焦慮、抑郁等不良情緒，從而改善患者預期性CINV 的發(fā)生[11-12]。對于急性惡心嘔吐的CR 率，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），原因可能由于患者均為第一次化療，且患者例數有限。奧氮平是精神類藥品，其藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）為神經系統(tǒng)癥狀，大部分發(fā)生于1 周之后，與其他精神類藥物合用可增加ADR 發(fā)生率[13]。本研究中，5 例患者肌張力增高患者主要表現為四肢或者關節(jié)輕微僵硬，2 例患者出現吞咽困難。由于此研究納入病例數較少，且只觀察服用奧氮平1 個周期后的反應，有較大的局限性。應擴大更多周期數以及更多的病例觀察兩組患者ADR 有無差異。本研究結果顯示，兩組患者錐體外系反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明奧氮平預防乳腺癌AC 方案化療患者不會增加錐體外系不良反應總發(fā)生率。分析原因在于，D2受體在中樞神經系統(tǒng)見于腦內DA 能神經通路，其中主要通路為影響錐體外系的運動功能的黑質-紋狀體通路，影響精神、情緒及行為活動的中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路，而第一代抗精神病藥會阻斷多巴胺D2受體，奧氮平作為第二代抗精神病及抗焦慮的藥物，減少了對D2受體的影響，相比一代從而減少錐體外系不良反應的發(fā)生，并可改善患者化療期間的精神狀態(tài)，提高腸胃功能，抵抗CINV 癥狀[14-15]。

綜上所述，奧氮平可有效預防乳腺癌患者AC 化療方案導致的惡心嘔吐癥狀，且不會增加錐體外系不良反應發(fā)生率。