SLC35A2基因新發(fā)突變致嬰兒痙攣癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

林彬城 陳 玲

福建醫(yī)科大學(xué)附屬廈門弘愛醫(yī)院兒科 (福建 廈門 361006)

嬰兒痙攣癥(infantile spasms，IS)為一組常見的由多種病因?qū)е碌膵雰浩诎d癇綜合征，是臨床最常見的癲癇性腦病，據(jù)歐美統(tǒng)計發(fā)病率約為2.5～4.0/萬人。1841年英國全科醫(yī)生West[1]首次描述了這種獨(dú)特的發(fā)作類型，所以又稱West綜合征。高峰起病年齡為4～8個月，僅有10%的患兒于1歲后起病[2]。主要特征是反復(fù)成簇的痙攣發(fā)作及發(fā)作間期腦電圖呈高峰節(jié)律紊亂，常伴智力發(fā)育遲滯或倒退，45%的患兒合并孤獨(dú)癥譜系障礙[3]。IS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因多樣，其中遺傳性因素占重要地位。遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定30多個基因中的致病變異是IS的病因，常見如STXBP1、GRIN2A、SCN2A、MAGI2、DEPDC5等，目前國內(nèi)關(guān)于SLC35A2基因變異相關(guān)的報道較少。本文回顧性分析1例IS患兒的病例資料，輔助檢查及遺傳學(xué)檢測結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為該病的診治提供依據(jù)。本研究獲得廈門弘愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長簽署知情同意書。

1 病例資料

1.1 基本情況患兒女，4個月，因“反復(fù)抽搐2周”于2020年2月入住福建醫(yī)科大學(xué)附屬廈門弘愛醫(yī)院?；純河?月半齡時在安靜狀態(tài)下出現(xiàn)頻繁抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼凝視、雙上肢前舉、頭和軀干向前屈曲，呈點(diǎn)頭擁抱樣痙攣發(fā)作，成串發(fā)作，每串持續(xù)數(shù)分鐘不等，約5～6串/天，無發(fā)熱，無四肢強(qiáng)直，無二便失禁等，于廈門市婦幼保健院住院治療(2020年4月28日至2020年5月1日)。予完善腦電圖示：異常嬰兒腦電圖：(1)不典型高度失律；(2)監(jiān)測到痙攣發(fā)作；診斷“嬰兒痙攣癥”，住院期間予靜滴維生素B6(200mg q.d，4月28日至4月30日)、口服妥泰(3.125mg bid，4月28日至4月29日)、氯硝西泮(0.16mg qn，4月28日)等治療，癥狀未明顯改善，遂轉(zhuǎn)診廈門弘愛醫(yī)院?；純合档?胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3000g，出生后純母乳喂養(yǎng)?；純?個月會抬頭，扶坐時頭后仰，豎頭稍不穩(wěn)，雙手不可主動抓握，追聲追物可，對周圍環(huán)境反應(yīng)一般。

1.2 體格檢查神志清楚，呼吸平穩(wěn)，前囟平軟，寬眉毛，寬鼻梁，厚嘴唇(圖1A)，豎頭不穩(wěn)，乳頭內(nèi)陷(圖1B)，心肺腹查體未見明顯異常，四肢肌力、肌張力正常，拇指小，手指變細(xì)(圖1C)，腳趾重疊(圖1D)，病理征未引出。

圖1A 寬眉毛，寬鼻梁，厚嘴唇；圖1B 乳頭內(nèi)陷；圖1C拇指小，手指變細(xì)；圖1D 腳趾重疊。

1.3 輔助檢查

1.3.1腦電圖檢查 不典型高度失律，監(jiān)測到痙攣發(fā)作(圖2)。

圖2 腦電圖

1.3.2 血尿代謝檢查 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)62.5U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)129.0U/L，谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)79.9U/L，血氨、血乳酸、血尿串聯(lián)質(zhì)譜未見明顯異常。1.3.3 頭顱磁共振 右側(cè)海馬前內(nèi)緣可見一類圓形異常信號影，大小約5cm×6cm，考慮右側(cè)海馬脈絡(luò)膜囊腫(圖3)。

1.3.4 彩色多普勒超聲檢查 肝、膽、胰、脾未見明顯異常，卵圓孔未閉狀態(tài)，左室整體收縮功能正常。

1.3.5 遺傳學(xué)檢測 染色體核型分析未見異常；采用全外顯子組測序方法。獲得患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意后，采集患兒及其父母的外周血，委托北京賽?；蚧贜ovaSeq 6000技術(shù)測序平臺，采用IDT xGen Exome Research Panel進(jìn)行捕獲建庫，雙末端(Paired-End)測序策略，明確IS致病基因，采用一代Sanger測序技術(shù)進(jìn)行驗證?；驒z測發(fā)現(xiàn)患兒SLC35A2基因c.851T>C(p.Leu284Pro)位點(diǎn)的雜合突變，為疑似致病性變異，導(dǎo)致p.Leu284ProE氨基酸改變；其父母無此位點(diǎn)的突變，此突變?yōu)樾掳l(fā)突變，見圖4，為X連鎖顯性遺傳。

圖3A 頭顱磁共振(矢狀面)；圖3B 頭顱磁共振(水平面，T2相)。

1.4 治療情況予促皮質(zhì)素(ACTH)12.5IU靜滴(2020年5月8日至2020年5月12日)，輔以口服托吡酯抗癲癇治療，仍有痙攣發(fā)作2～4串/天，于5月13日改用ACTH 25IU靜滴，5月21日發(fā)作停止，ACTH總療程4周。

1.5 隨訪情況患兒出院后1.5個月未發(fā)作，于6.5月齡時再發(fā)痙攣，加用德巴金治療，效果欠佳，于11個月齡時始減停德巴金，改用吡侖帕奈治療，臨床發(fā)作漸減少至停止。末次隨訪至1歲1月齡，目前能坐穩(wěn)、扶站。

1.6 文獻(xiàn)匯總以“先天性糖蛋白糖基化障礙Ⅱm型(早期嬰兒型癲癇性腦病22型)”、“Congenital disorder of glycoprotein glycosylation Ⅱm(Early infantile epileptic encephalopathy type 22)”、“ SLC35A2”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普論文檢索平臺、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(PubMed)從建庫至2021年1月收錄的文獻(xiàn)，排除重復(fù)報道的病例，共有基因確診患者73例(國內(nèi)7例，國外66例)，其中男性9例、女性64例，病例資料相對完整的19例(表1～表3)。

表1 既往文獻(xiàn)報道的先天性糖蛋白糖基化障礙Ⅱm型患兒及本例患兒的臨床資料

表2 既往文獻(xiàn)報道的先天性糖蛋白糖基化障礙Ⅱm型患兒及本例患兒的臨床資料

表3 既往文獻(xiàn)報道的先天性糖蛋白糖基化障礙Ⅱm型患兒及本例患兒的臨床資料

2 討 論

本研究共收集到臨床數(shù)據(jù)相對完整的病例20例(其中既往文獻(xiàn)19例，本文1例)，以女性患兒居多(16/20，80.0%),男性患兒的臨床特征與女性患兒不同，可能是因為保留了野生型SLC35A2等位基因[14]；起病年齡多較小(≤6個月的占13/20,65.5%)，大部分存在痙攣發(fā)作、發(fā)育遲緩(17/20，85.0%)，可以合并小頭畸形(8/20，40.0%)、面容異常(13/18，72.2%)、乳頭內(nèi)陷(5/10，50.0%)、骨骼異常(12/16，75.0%)、肌張力低下等(12/19，63.2%)，部分還存在視覺異常(6/18，33.3%)、聽力下降(3/11，27.3%)、頭顱MRI多異常(16/20，80.0%)。腦電圖多提示高峰節(jié)律紊亂(15/20，75.0%)，超聲心動圖可有異常(5/12，41.2%)，ACTH可能對這類患兒有效(7/14，50.0%)。

癲癇性腦病是指持續(xù)的癲癇活動本身可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)和認(rèn)知障礙，嬰兒痙攣癥是最常見的嬰兒癲癇性腦病，多在1歲內(nèi)起病，4～8個月為高峰，主要臨床特征為頻繁的痙攣發(fā)作、腦電圖特異性高峰失律、精神運(yùn)動發(fā)育遲滯或倒退，其中發(fā)作間期的腦電圖高度失律對本病有較大診斷價值。該病病因復(fù)雜，常見如遺傳代謝病、神經(jīng)皮膚綜合征、圍產(chǎn)期腦損傷等，而據(jù)統(tǒng)計，大約30%的病例仍然無法解釋[15]。

對不明原因IS的個體的遺傳研究已經(jīng)確定了30多個基因的致病變異[16]，其中有大部分都與其他癲癇類型有關(guān)。這些基因中的變異僅占未解決IS病例的11%～29%，說明尚有較大比例IS致病基因不明確(或為非遺傳性)。既往報道和嬰兒痙攣癥相關(guān)的基因變異有SCN1A、KCNQ2、STXBP1、SCN2A、KCNB1、GNAO1、QARS和SLC35A2等。

基因檢測作為診斷遺傳性疾病的重要方法，已經(jīng)在各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療中發(fā)揮了極大的作用。S的基因突變類型包括錯義突變、無義突變等各種類型，以錯義突變最常見[17]。

溶質(zhì)載體家族35成員A2基因(SLC35A2基因)是溶質(zhì)載體家族35基因中的一員，(OMIM：314375)，編碼尿苷二磷酸半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于染色體Xp11.23，(NM_001042498.3)包含4個外顯子，編碼393個氨基酸，負(fù)責(zé)將半乳糖從胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)礁郀柣w或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中[18]。SLC35A2基因變異導(dǎo)致半乳糖不能進(jìn)入高爾基體，產(chǎn)生缺乏半乳糖的截短聚糖，引起糖蛋白、糖脂和蛋白多糖的半乳糖化降低，導(dǎo)致先天性糖基化障礙 (congenital disorders of glycosylation，CDG)Ⅱ型，即早期嬰兒型癲癇性腦病22型，是一種X連鎖顯性遺傳的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以嬰兒期癲癇發(fā)作、發(fā)作間期腦電圖高度失律、 肌張力減退和嚴(yán)重的智力殘疾伴語言缺乏為特征。顱腦畸形包括大腦和小腦萎縮，胼胝體薄也很常見，且所有患者的胼胝體都比年齡正常值短[17]。此外，部分患兒有畸形特征或粗糙面容。

糖基化是將復(fù)雜的糖鏈(聚糖)添加到蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的過程。蛋白質(zhì)糖基化包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER) -高爾基體網(wǎng)絡(luò)中的N-鏈和O-鏈糖基化途徑[11]。糖基化過程的缺陷導(dǎo)致先天性糖基化疾病(CDG)，是一個不斷擴(kuò)大的群體[19]。迄今為止，已知的由不同糖基化途徑缺陷導(dǎo)致的罕見人類遺傳疾病達(dá)100多種，其中超過80%與神經(jīng)異常有關(guān)[17]，常表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)異常、發(fā)育遲緩及癲癇發(fā)作。這些缺陷中的大多數(shù)最初可以通過碳水化合物缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白(CDT)分析，檢查血清中豐富的轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)糖基化狀態(tài)[19]。轉(zhuǎn)鐵蛋白質(zhì)譜與常規(guī)篩選試驗相比，在識別SLC35A2-CDG方面更具有特異性。

關(guān)于SLC35A2-CDG的30例回顧性研究[19]發(fā)現(xiàn)，患兒有不同程度的軀體和神經(jīng)發(fā)育缺陷(圖5)。其中，發(fā)育遲緩(30/30，100%)，癲癇(28/30，93%)；小頭畸形(13/30，43%)；面容異常(26/30，87%)；皮膚異常包括乳頭內(nèi)陷(8/30，27%)、異常色素沉著(4/30，13%)；骨骼異常(25/30，83%)，通常表現(xiàn)為多重特征，包括四肢短小(9/30，30%)、攣縮(8/30，27%)、脊柱側(cè)凸(15/30，50%)和手或手指畸形(16/30 ，53%)， 這些患兒可能是因為更嚴(yán)重的蛋白多糖合成障礙；腦影像異常(25/30，83%)，其中蛋白質(zhì)異常(16/30，53%)、小腦萎縮(17/30，57%)。與本研究所述基本一致，提示SLC35A2-CDG典型的臨床特征包括癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩、面容粗糙、骨骼異常、肌張力低下，乳頭內(nèi)陷等。Vals等人在同一個研究中[19]描述了另外15例具有相同突變的患者，80%的患兒存在癲癇，9例患兒存在心律失常或與未確定的癲癇性腦病相一致的表現(xiàn)?；谝陨闲畔ⅲ琒LC35A2基因被假設(shè)為癲癇性腦病的候選基因。另文獻(xiàn)報道2例患兒在嬰兒期行頭顱MRI檢查正常，后期隨訪復(fù)查時出現(xiàn)異常，提示SLC35A2基因變異相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)異?？赡茈S著時間的推移而演變，建議定期隨訪頭顱影像學(xué)檢查[10]。Quelhas等[12]的研究中該患兒無癲癇且伴有血清IGF1降低、輕度神經(jīng)系統(tǒng)受累、輕度面部畸形和手指、腳趾畸形，提示SLC35A2-CDG也有不典型的輕型病例。

圖5 圖例：關(guān)于SLC35A2相關(guān)糖基化障礙的30例回顧性研究4.28-4.30是日期，就是指2021.04.28-04.30

研究報道，補(bǔ)充半乳糖幾乎可以完全修復(fù)由于SLC35A2突變所致的糖基化障礙[20]。田楊等[5]報道的SLC35A2基因突變致West綜合征的患兒給予食品添加劑來源的半乳糖(純度80%)，每天1g/kg，1個月后患兒大運(yùn)動和精神反應(yīng)顯著改善，可以快速地翻身和響亮地發(fā)聲，癲癇發(fā)作明顯減少，且痙攣動作幅度減輕，遠(yuǎn)期療效有待繼續(xù)觀察。Witters等[21]關(guān)于10例SLC35A2-CDG患兒在補(bǔ)充半乳糖18周后，5名患兒恢復(fù)發(fā)育進(jìn)展，包括姿勢控制、對刺激的反應(yīng)、咀嚼和吞咽的改善。此外，胃腸道癥狀和癲癇也有所改善?？傮w來看，口服半乳糖耐受性好，有望成為SLC35A2-CDG的飲食療法，但作為一種較新穎的治療方法，應(yīng)用前應(yīng)獲得家屬的充分知情同意。

吡侖帕奈(perampanel)是第3代的新型的抗癲癇發(fā)作藥物，為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑，通過AMPA受體選擇性和非競爭性拮抗作用，直接減弱谷氨酸引起的神經(jīng)過度興奮而抑制癲癇發(fā)作[22]。根據(jù)一項先前的報告[23]評估吡侖帕奈的耐受性和有效性在24例難治性癲癇患兒中，42%的患兒有癲癇發(fā)作減少50%或更多，8%的患兒癲癇發(fā)作減少33%，4%的患兒癲癇發(fā)作不那么嚴(yán)重。本例患兒初始應(yīng)用ACTH及口服多種抗癲癇發(fā)作藥物后效果欠佳，予改用吡侖帕奈后目前控制尚可，有待進(jìn)一步隨訪觀察療效。

綜上，本文致力于探討SLC35A2、CDG和IS之間的關(guān)系，進(jìn)一步描述與SLC35A2致病變異相關(guān)的表型。證據(jù)已表明該基因變異可導(dǎo)致相對典型的臨床癥狀、體征，如痙攣發(fā)作、發(fā)育落后，提示SLC35A2基因可能是嬰兒痙攣癥的致病基因,且有一定的基因型-表型相關(guān)性，有待進(jìn)一步的功能驗證研究。然而該變異的作用機(jī)制目前尚未明確。盡管如此，臨床醫(yī)生遇到患有早發(fā)性癲癇性腦病伴發(fā)育落后，且糖基化檢測異常的患兒，應(yīng)從遺傳學(xué)角度考慮疾病，檢測如SLC35A2基因以及CDG以明確病因，從而提高明確IS病因的能力?；驒z測是最有潛力的一種罕見病診斷方法，不但能驗證疾病的臨床診斷、提供遺傳咨詢服務(wù)，還可以用于致病基因攜帶者的檢測[24-25]。目前SLC35A2基因變異相關(guān)CDG尚無特效治療，補(bǔ)充半乳糖可作為一種嘗試性治療。對于不同病因?qū)е碌膵雰函d攣癥，ACTH的療效并不一致，對于ACTH應(yīng)答欠佳的病例，新型抗癲癇藥吡侖帕奈可能是有潛質(zhì)的治療選擇。