溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐奈郊翱刂漆尫?/h1>
2022-02-12 08:53:02毛琳許國強羅曉玥田海希李輝
化工進展 2022年1期
毛琳，許國強，羅曉玥，田海希，李輝
（吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000）
薯蕷皂素是一種存在于豆類、葫蘆巴及山藥等藥用植物中的生物活性物質(zhì)，具有抗炎、抗感染、抗癌、抗衰老、抗血栓形成和抗神經(jīng)病等藥理活性，對糖尿病、高血脂、癌癥、心血管疾病、氧化應(yīng)激和炎癥具有明顯療效。藥理研究揭示薯蕷皂素對肺纖維化、非酒精性脂肪性肝病、心臟病和癌癥具有較好療效。但薯蕷皂素治療人體疾病過程中在細胞內(nèi)滲透力差，導(dǎo)致其在病灶部位堆積效率低有效濃度不高，療效甚微。構(gòu)建有效的藥物傳輸系統(tǒng)，促成薯蕷皂素在病灶部位持續(xù)有效釋放極具價值。
探尋合適藥物載體對控制藥物有效釋放以提高疾病治療效果具有積極意義。理想藥物傳遞系統(tǒng)要求藥物在指定位置以合適的濃度釋放合適的時間。以人工合成的聚合物材料作為藥物載體近年來已取得了一些進展和應(yīng)用，但是仍然有大量問題限制了這些聚合物材料的廣泛應(yīng)用。尤其是常規(guī)聚合物材料不能根據(jù)外界環(huán)境條件變化而對其藥物控制釋放具有靈敏響應(yīng)，無法控制藥物分子在不同環(huán)境條件下釋放的濃度和時間，不能達到最佳治療效果。為了提升藥物載體對藥物分子的有效負載及外部條件響應(yīng)釋放，智能水凝膠引起了廣泛關(guān)注，其可以根據(jù)環(huán)境條件如溫度、pH、離子強度、磁場等條件改變而發(fā)生形變。溫敏水凝膠是智能水凝膠的一種，其主要隨溫度變化而產(chǎn)生形變。?異丙基丙烯酰胺是制備溫敏水凝膠常用的單體，因其臨界溫度（LCST）為32℃，比較接近人體溫度而應(yīng)用廣泛。以?異丙基丙烯酰胺為單體合成的溫敏水凝膠在低于臨界溫度時會吸水而膨脹，在高于臨界溫度時會失水而收縮。常規(guī)水凝膠雖已用于藥物載體，但由于缺乏特異識別性，因此在載藥和控制藥物釋放的過程中不能對特定藥物分子進行高效裝載和有效釋放。研制具備特異識別性能的新型水凝膠作為藥物載體具有積極意義。分子印跡聚合物（molecular imprinted polymer，MIP）是以特定化合物為模板，采用化學(xué)合成制備的一種對目標分子具有高選擇識別能力的聚合物。這種聚合物因其對目標分子的特異識別性和易合成性備受關(guān)注。將分子印跡的高選擇性和水凝膠的可控變形性結(jié)合可發(fā)揮二者優(yōu)勢，獲得性能優(yōu)越的藥物載體。為制備分子印跡水凝膠，研究者們嘗試了不同的合成方法。Kobayashi 等使用本體聚合法合成環(huán)糊精分子印跡聚合物膜，但在研磨過程中印跡位點破壞較為嚴重，影響了聚合物的特異識別性。Kan 等用沉淀聚合法制備了對苯二酚印跡微球，其作為藥物載體在對苯二酚的控制釋放中效果較好。Lin 等用懸浮聚合法制備了孔雀石綠磁性印跡聚合物用于魚樣分析，雖產(chǎn)物粒徑均一，但較多的有機溶劑殘留限制了其在藥物釋放中的應(yīng)用。表面印跡是一種將印跡位點布局在載體表面，以獲得高傳質(zhì)動力學(xué)的新型印跡技術(shù)。
本研究以烷基化硅膠為載體，以甲基丙烯酸（MAA）和?異丙基丙烯酰胺（NIPAm）為共同功能單體，制備薯蕷皂素溫敏印跡微球，進而研究這種印跡微球的載藥性及外部環(huán)境控制的藥物釋放響應(yīng)性。
1 實驗
1.1 主要試劑與儀器
薯蕷皂素（純度99%）、?甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷（純度98%）、乙二醇二甲基丙烯酸酯（純度98%）、?異丙基丙烯酰胺（純度98%），河南省萬家標準物質(zhì)研發(fā)中心有限公司；?甲基丙烯酸（純度99%）、偶氮二異丁腈（純度98%），美國阿拉丁工業(yè)公司；正硅酸乙酯、乙腈、甲醇，成都金山化學(xué)試劑有限公司；十二胺、乙醇、丙酮、甲苯，天津市永大化學(xué)試劑有限公司。
高效液相色譜儀，LC10?AD，日本島津公司；傅里葉紅外變換紅外光譜儀，IR?Affinity?1，日本島津公司；掃描電子顯微鏡，S?3400N，日立公司；高速臺式離心機，TGL?16，金壇市大地自動化儀器廠；電子天平，F(xiàn)A2104N，上海菁海儀器有限公司；真空干燥箱，DZ?1AⅡ，天津市泰斯特儀器有限公司；超聲波清洗器，KQ250E，昆山市超聲儀器有限公司；磁力加熱攪拌器，DF?101S，鞏義市予華儀器設(shè)備有限公司；恒溫水浴鍋，GSY?Ⅱ，北京市醫(yī)療設(shè)備廠；循環(huán)水式多用真空泵，SHZ?D（Ⅲ），鞏義市科華儀器設(shè)備有限公司。
1.2 溫敏印跡硅膠微球的制備
溫敏印跡硅膠微球的制備主要包括三步：①硅膠微球的制備；②硅膠微球的表面修飾；③溫敏印跡硅膠微球的制備。其主要過程如圖1所示。
圖1 溫敏印跡硅膠微球的制備過程
1.2.1 硅膠微球的制備
稱取2.0g 十二胺（DDA），于303K 下溶于50.0mL乙醇?水（體積比2∶1）混合溶劑中，攪拌約40min，然后在攪拌下緩慢滴入10.0mL正硅酸乙酯（TEOS）。在此溫度下保持24h后，過濾反應(yīng)混合物并用10.0mL蒸餾水洗滌三次。殘渣在373K下干燥6h，然后用乙醇索氏提取10h。在353K 下干燥6h得到的固體為硅膠微球。
1.2.2 硅膠微球表面修飾
稱取2.0g 上述步驟制備的硅膠微球，并與10.0mL 甲醇和4.0mL?甲基丙烯氧基丙基三甲氧基硅烷（?MAPs）充分混合，在313K下攪拌反應(yīng)12h，然后過濾，用10.0mL蒸餾水洗滌三次。固體在333K下干燥24h，得到烷基化修飾的硅膠微球。
1.2.3 溫敏印跡硅膠微球（TMIP）的制備
準確稱取83.0mg薯蕷皂素充分溶解在20mL乙腈中，向溶液中添加32μL?甲基丙烯酸（MAA）和0.0806g?異丙基丙烯酰胺（NIPAm）。恒溫磁力攪拌4h 后，加入0.7128g 乙二醇二甲基丙烯酸（EGDMA）和0.0396g 偶氮二異丁腈混勻后加入2.0g烷基化修飾的硅膠微球混合，超聲處理15min，通15min N除去反應(yīng)體系中的O。體系在60℃油浴下反應(yīng)24h。反應(yīng)完成后產(chǎn)物用甲醇?冰乙酸（體積比9∶1）的混合溶液反復(fù)洗滌至洗滌液中檢測不到薯蕷皂素為止，再用甲醇洗滌多余的乙酸。將固體放入真空干燥箱于40℃干燥24h。
不添加模板，按同樣的方法制備溫敏非印跡硅膠微球（TNIP）。
1.3 溫敏印跡硅膠微球的等溫吸附性能
以乙腈為溶劑配制薯蕷皂素標準溶液（0.04～0.4mg/mL），分別向其中加入20mg TMIP，體系于30℃水浴中吸附4h。然后，用高效液相色譜分析各溶液中薯蕷皂素濃度，按式(1)計算薯蕷皂素吸附量（，mg/g）。每組實驗平行測定3次取其平均值。
式中，、分別為吸附前后溶液中薯蕷皂素濃度，mg/mL；為溶劑體積，mL；為吸附劑質(zhì)量，g。
1.4 溫敏印跡硅膠微球的控制釋放
1.4.1 薯蕷皂素的裝載
以乙腈為溶劑配制濃度為0.4mg/mL 薯蕷皂素溶液50mL，加入100mg 溫敏印跡硅膠微球（或100mg 非印跡硅膠微球），體系置于30℃水浴中吸附12h后，用高效液相色譜分析溶液中薯蕷皂素濃度，按式(1)計算薯蕷皂素裝載量（，mg/g）。吸附有薯蕷皂素的分子印跡聚合物用0.45μm 微孔濾膜過濾后于40℃真空干燥12h。
1.4.2 薯蕷皂素的釋放動力學(xué)
在5mL 甲醇溶液中，加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球。體系置于30℃水浴中釋放，每間隔1h，取少量上清液用高效液相色譜測定其中薯蕷皂素濃度C，按式(2)計算薯蕷皂素釋放率。
式中，C為不同時刻溶液中薯蕷皂素濃度，mg/mL；為溶劑體積，mL，'為薯蕷皂素載藥量，mg/g。
1.4.3 不同溫度下薯蕷皂素的釋放
在5mL 甲醇溶液中，加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球。體系置于水浴中，控制水浴溫度分別為20℃、25℃、30℃、35℃及40℃釋放4h后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同溫度下薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3次，取平均值。
1.4.4 不同溶劑中薯蕷皂素的釋放
準確稱取20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球，分別加入5mL 水、乙醇、甲醇、乙酸、乙腈、丙酮及甲苯溶液，體系置于水浴中，控制水浴溫度為30℃，釋放4h 后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同溶劑中薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3 次，取平均值。
1.4.5 不同離子強度下薯蕷皂素的釋放
以甲醇為溶劑加入不同質(zhì)量的固體NaCl，攪拌至NaCl 固體充分溶解，配制成不同離子強度（0.5×10～2.5×10mol/L）的NaCl?甲醇溶液，分別加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球，體系置于30℃水浴中釋放4h 后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同離子強度甲醇溶劑中薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3次，取平均值。
1.5 高效液相色譜分析
1.5.1 標準曲線的制備
準確稱取40mg 薯蕷皂素放入小燒杯中，加入20mL 乙腈，攪拌至薯蕷皂素充分溶解后移入100mL 容量瓶中，用乙腈定容至100mL。搖勻得到0.4mg/mL 薯蕷皂素標準溶液。分別取1.0mL、2.0mL、3.0 mL、4.0mL 及5.0mL 薯蕷皂素標準溶液于10mL 容量瓶中，用乙腈定容至刻度線。制得濃度分別為0.04mg/L、0.08mg/L、0.12mg/L、0.16mg/mL及0.20mg/mL的薯蕷皂素標準溶液。
高效液相色譜分析在C柱上進行，流動相為乙腈?水（體積比9∶1），流速為1.5mL/min，檢測波長為203nm，進樣量為5μL，柱溫為室溫。薯蕷皂素物質(zhì)色譜圖如圖2所示，擬合方程為式(3)。
圖2 不同濃度薯蕷皂素標準物質(zhì)的高效液相色譜圖
式中，為峰面積；為底物濃度；為擬合系數(shù)。
1.5.2 樣品分析
固定色譜條件不變，取待測溶液用0.45μm 的微孔濾膜過濾后進樣5μL。用標準曲線法測定樣品溶液中薯蕷皂素濃度。
2 結(jié)果與討論
2.1 溫敏印跡硅膠微球的制備與表征
作為藥物載體，低毒性材料顯然可以降低藥物傳輸系統(tǒng)對細胞以及人體的損害。本文使用低毒性的硅膠為基質(zhì)，通過表面化學(xué)修飾，再接枝分子印跡聚合物以制備薯蕷皂素溫敏印跡硅膠微球。制備時使用了較大的溶劑用量，分子印跡聚合物接枝在硅膠表面后以沉淀形式生成印跡硅膠微球。印跡聚合物的分離只需過濾即可，不需經(jīng)過研磨過程，避免了印跡損傷。
圖3 顯示了硅膠微球、烷基化修飾硅膠微球、薯蕷皂素標準樣品以及溫敏印跡硅膠微球的紅外光譜圖。在硅膠微球的紅外光譜圖中，3170cm、1629cm處出現(xiàn)的吸收峰為O—H 伸縮和彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si 拉伸振動峰；在烷基化修飾硅膠微球的紅外光譜圖中，3170cm、1629cm處出現(xiàn)的峰為O—H 伸縮和彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si伸縮振動吸收峰，在1722cm處的吸收峰為C= O伸縮振動吸收峰，這表明?MAPs對硅膠微球修飾成功；在薯蕷皂素紅外光譜圖中，3170cm處的吸收峰為O—H 伸縮振動吸收峰，2960cm處的吸收峰為—CH中C—H鍵伸縮振動吸收峰，1644cm處的吸收峰為C=C鍵伸縮振動吸收峰，1456cm處的吸收峰為C—H 鍵彎曲振動吸收峰，1246cm處的吸收峰為C—O—C伸縮振動吸收峰，1058cm處為C—C 伸縮振動吸收峰；在溫敏印跡硅膠微球的紅外光譜圖中，3438cm處的吸收峰為N—H 伸縮振動吸收峰，3172cm處的吸收峰為O—H 伸縮振動吸收峰，1730cm處的吸收峰為C=O 伸縮振動吸收峰，1644cm處的吸收峰為C=C伸縮振動吸收峰，1456cm處為C—H彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si 振動吸收峰。這些結(jié)果表明薯蕷皂素印跡聚合物成功接枝到硅膠表面。
圖3 4種樣品的FTIR
圖4(a)～(c)顯示了硅膠微球、溫敏印跡硅膠微球以及非印跡硅膠微球的掃描電鏡圖。從圖4(a)可以看出，硅膠微球粒徑較為均勻，平均粒徑約為5μm。當硅膠表面接枝聚合物后生成的硅膠微球粒徑增大至約15μm[圖4(b)、(c)]，另外，溫敏印跡硅膠微球以及非印跡硅膠微球的顆粒均勻性比硅膠微球變差。這些現(xiàn)象表明分子印跡聚合物成功接枝到硅膠表面。
圖4 3種樣品的SEM
2.2 溫敏印跡硅膠微球的吸附性能
設(shè)定溫度為30℃，分別考察了溫敏印跡硅膠微球和非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐牡葴匚叫阅?，結(jié)果如圖5所示。由圖5可知，兩種聚合物硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐奈搅侩S溶液濃度的升高而增加。當薯蕷皂素濃度高于0.40mg/mL時，溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐奈竭_到飽和，其飽和吸附量為21.6mg/g；而非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐娘柡臀搅績H為9.79mg/g。此外，當?shù)孜餄舛认嗤瑫r，溫敏印跡硅膠微球的吸附量明顯大于非印跡硅膠微球，這主要是由于溫敏印跡硅膠微球中存有大量與模板分子在大小、形狀以及功能基方面相匹配的結(jié)合位點，即印跡位點，而非印跡聚合物基體中僅存有一些非選擇性吸附位點。
圖5 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的吸附等溫線
為了探討溫敏印跡硅膠微球基體中吸附位點的類型及特征，對印跡聚合物的吸附等溫值進行Scatchard 分析，采用式(4)對等溫吸附數(shù)據(jù)進行了線性擬合。
式中，為結(jié)合位點的平衡解離常數(shù)；為結(jié)合位點的最大表觀結(jié)合量，mg/g；為吸附達到平衡后薯蕷皂素的平衡濃度，mg/mL；為聚合物對薯蕷皂素的吸附量，mg/g。以對作圖，結(jié)果如圖6所示，可以看出，對于溫敏印跡硅膠微球而言，對作圖給出兩條擬合直線，表明溫敏印跡硅膠微球基體主要存在兩類吸附位點，從擬合直線的斜率和截距可以求出兩類吸附位點的平衡解離常數(shù)（）和最大表觀結(jié)合量（mg/g）。對于非印跡硅膠微球而言，以對作圖僅能給出一條直線，說明非印跡硅膠微球基體中主要存在一類吸附位點。表1 給出了兩種聚合物吸附等溫值的Scatchard分析結(jié)果。
圖6 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球吸附等溫值的Scatchard分析
表1 吸附等溫值的Scatchard分析
2.3 溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐目刂漆尫?/h3>
2.3.1 釋放動力學(xué)
研究了溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的釋放動力學(xué)，結(jié)果如圖7所示。從圖7中可以看出，非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐尼尫帕垦杆僭龃?，?h 內(nèi)，薯蕷皂素釋放率達到了98.78%，這表明非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭夭痪哂芯忈屝?。而溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐尼尫怕曙@然前2h 增加比較快，但之后逐漸變緩。當釋放時間為12h，薯蕷皂素釋放率為81.9%。這是由于在溫敏印跡硅膠微球中存在薯蕷皂素印跡位點，這些印跡位點對薯蕷皂素分子具有較強的滯留能力，能延緩目標分子從吸附位點的脫附，使其緩慢釋放。這種印跡保留來源于印跡空隙（或印跡位點）與薯蕷皂素分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)功能基的匹配作用。這一結(jié)果表明溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭鼐哂休^好的控制釋放能力。
圖7 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的釋放動力學(xué)
2.3.2 溫度對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖8為不同溫度下（20℃、25℃、30℃、35℃、40℃）薯蕷皂素的釋放率。可以看出，在30℃時薯蕷皂素的釋放率最高，其次是25℃和20℃，分別為64.9%和56.4%，當溫度為35℃和40℃時，薯蕷皂素釋放率較低，分別為40.8%和36.1%。由于制備分子印跡聚合物時使用了?異丙基丙烯酰胺作為共同功能單體，其臨界溫度為32℃。在臨界溫度附近，溫敏印跡聚合物中的交聯(lián)骨架具有親水作用，聚合物因水合而溶脹，導(dǎo)致印跡聚合物空隙體積增大，有利于吸附位點中被吸附分子的釋放，釋放率高。低于臨界溫度時，一方面聚合物因水合作用而膨脹促進釋放，另一方面降低溫度吸附位點上的被吸附分子動能降低，不利于釋放。二因素結(jié)合作用致使20℃時的釋放率低于25℃和30℃。當溫度高于臨界溫度時，此時聚合物表現(xiàn)為疏水性，分子鏈相互聚集，印跡孔穴縮小。處在印跡位點上的被吸附分子難以從聚合物中脫離出來，釋放率降低。
圖8 不同溫度下溫敏印跡硅膠微球的釋放（釋放4h）
為了比較不同溫度時溫敏印跡硅膠微球的溶脹行為。將等量的溫敏印跡硅膠微球置于等體積不同溫度的水中，靜置1h，然后用光學(xué)顯微鏡觀察了不同溫度（30℃、40℃）的微球大小，結(jié)果如圖9所示。從圖9可以看到，在30℃溶脹1h后，溫敏印跡硅膠微平均球粒徑約為15μm，而處在40℃水溶液中的印跡微球平均粒徑約為5μm，這表明溫敏印跡硅膠微球在低于臨界溫度時膨脹作用明顯，具有較好的溫度響應(yīng)性，可以根據(jù)溫度變化來控制溫敏印跡硅膠微球的膨脹行為及其對薯蕷皂素的釋放速率。
圖9 分子印跡硅膠微球分別在不同溫度水溶液中的光學(xué)顯微照片
2.3.3 溶劑對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖10 為30℃下不同溶劑中溫敏印跡硅膠微球的釋放率?？梢钥闯?，印跡硅膠微球在甲醇溶液中釋放率最高，為84.0%。其次為乙醇和乙酸，釋放率分別為77.1%和77.6%，釋放率較低的溶劑為甲苯和乙腈。在丙酮中釋放率最低，僅為38.7%。另外，當溶劑為質(zhì)子性溶劑時，薯蕷皂素釋放率高于非質(zhì)子性溶劑中的釋放率。這可能是由于質(zhì)子性溶劑分子易與功能單體殘基發(fā)生氫鍵作用，破壞了模板分子與印跡位點的物理化學(xué)作用，促進了模板分子的解吸。在測試溶劑對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響時，也研究了水作為溶劑對薯蕷皂素釋放率的影響，發(fā)現(xiàn)在釋放后的水溶液中未能檢測到分析物（薯蕷皂素），這可能是由于薯蕷皂素在水中的溶解性低（溶解度<1mg/mL），導(dǎo)致色譜分析中低于儀器檢測限的緣故。
圖10 30℃時溫敏印跡硅膠微球在不同溶劑中的釋放（釋放4h）
2.3.4 離子強度對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖11為30℃下不同離子強度的NaCl?甲醇溶液中溫敏印跡硅膠微球的釋放率。可以看出隨著溶液中離子強度的增加，印跡微球的釋放率先增加后降低。當離子強度為1.5×10mol/L時，薯蕷皂素釋放率最大，達99.28%。這可能是由于溶液中離子強度增加時，溶液中帶電物質(zhì)降低了功能單體殘基與模板分子的結(jié)合力，增加了印跡微球?qū)δ０宸肿拥拿摳?，釋放率提高。隨著NaCl 濃度進一步增大，分子印跡聚合物疏溶劑作用不斷增強，致使印跡聚合物發(fā)生相變，印跡孔隙收縮，降低了印跡微球基體中模板分子的滲透性，從而導(dǎo)致釋放率降低。
圖11 30℃時溫敏印跡硅膠微球在不同離子強度NaCl?甲醇溶液中的釋放（釋放4h）
3 結(jié)論
以薯蕷皂素為模板分子，硅膠為基質(zhì)成功制備了一種熱縮型溫敏印跡硅膠微球。該種印跡微球基體內(nèi)存在兩類吸附位點，對薯蕷皂素的飽和載藥量為21.6mg/g。裝載有薯蕷皂素的分子印跡微球可控制藥物分子緩慢釋放。在12h 內(nèi)釋放率為81.9%，而非印跡硅膠微球不具備緩釋性。環(huán)境條件如溫度、溶劑種類及離子強度等影響印跡硅膠微球的釋放率，當溫度為30℃、溶劑為甲醇、NaCl?甲醇溶液的離子強度為1.5×10mol/L時，印跡微球具有最高的釋放率，達99.28%。這種通過改變環(huán)境條件觸發(fā)薯蕷皂素釋放的溫敏印跡硅膠微球有利于開發(fā)薯蕷皂素新型載體控制其釋放，提高其疾病治療效果及生物利用度。
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毛琳，許國強，羅曉玥，田海希，李輝
（吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000）
薯蕷皂素是一種存在于豆類、葫蘆巴及山藥等藥用植物中的生物活性物質(zhì)，具有抗炎、抗感染、抗癌、抗衰老、抗血栓形成和抗神經(jīng)病等藥理活性，對糖尿病、高血脂、癌癥、心血管疾病、氧化應(yīng)激和炎癥具有明顯療效。藥理研究揭示薯蕷皂素對肺纖維化、非酒精性脂肪性肝病、心臟病和癌癥具有較好療效。但薯蕷皂素治療人體疾病過程中在細胞內(nèi)滲透力差，導(dǎo)致其在病灶部位堆積效率低有效濃度不高，療效甚微。構(gòu)建有效的藥物傳輸系統(tǒng)，促成薯蕷皂素在病灶部位持續(xù)有效釋放極具價值。
探尋合適藥物載體對控制藥物有效釋放以提高疾病治療效果具有積極意義。理想藥物傳遞系統(tǒng)要求藥物在指定位置以合適的濃度釋放合適的時間。以人工合成的聚合物材料作為藥物載體近年來已取得了一些進展和應(yīng)用，但是仍然有大量問題限制了這些聚合物材料的廣泛應(yīng)用。尤其是常規(guī)聚合物材料不能根據(jù)外界環(huán)境條件變化而對其藥物控制釋放具有靈敏響應(yīng)，無法控制藥物分子在不同環(huán)境條件下釋放的濃度和時間，不能達到最佳治療效果。為了提升藥物載體對藥物分子的有效負載及外部條件響應(yīng)釋放，智能水凝膠引起了廣泛關(guān)注，其可以根據(jù)環(huán)境條件如溫度、pH、離子強度、磁場等條件改變而發(fā)生形變。溫敏水凝膠是智能水凝膠的一種，其主要隨溫度變化而產(chǎn)生形變。?異丙基丙烯酰胺是制備溫敏水凝膠常用的單體，因其臨界溫度（LCST）為32℃，比較接近人體溫度而應(yīng)用廣泛。以?異丙基丙烯酰胺為單體合成的溫敏水凝膠在低于臨界溫度時會吸水而膨脹，在高于臨界溫度時會失水而收縮。常規(guī)水凝膠雖已用于藥物載體，但由于缺乏特異識別性，因此在載藥和控制藥物釋放的過程中不能對特定藥物分子進行高效裝載和有效釋放。研制具備特異識別性能的新型水凝膠作為藥物載體具有積極意義。分子印跡聚合物（molecular imprinted polymer，MIP）是以特定化合物為模板，采用化學(xué)合成制備的一種對目標分子具有高選擇識別能力的聚合物。這種聚合物因其對目標分子的特異識別性和易合成性備受關(guān)注。將分子印跡的高選擇性和水凝膠的可控變形性結(jié)合可發(fā)揮二者優(yōu)勢，獲得性能優(yōu)越的藥物載體。為制備分子印跡水凝膠，研究者們嘗試了不同的合成方法。Kobayashi 等使用本體聚合法合成環(huán)糊精分子印跡聚合物膜，但在研磨過程中印跡位點破壞較為嚴重，影響了聚合物的特異識別性。Kan 等用沉淀聚合法制備了對苯二酚印跡微球，其作為藥物載體在對苯二酚的控制釋放中效果較好。Lin 等用懸浮聚合法制備了孔雀石綠磁性印跡聚合物用于魚樣分析，雖產(chǎn)物粒徑均一，但較多的有機溶劑殘留限制了其在藥物釋放中的應(yīng)用。表面印跡是一種將印跡位點布局在載體表面，以獲得高傳質(zhì)動力學(xué)的新型印跡技術(shù)。
本研究以烷基化硅膠為載體，以甲基丙烯酸（MAA）和?異丙基丙烯酰胺（NIPAm）為共同功能單體，制備薯蕷皂素溫敏印跡微球，進而研究這種印跡微球的載藥性及外部環(huán)境控制的藥物釋放響應(yīng)性。
1 實驗
1.1 主要試劑與儀器
薯蕷皂素（純度99%）、?甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷（純度98%）、乙二醇二甲基丙烯酸酯（純度98%）、?異丙基丙烯酰胺（純度98%），河南省萬家標準物質(zhì)研發(fā)中心有限公司；?甲基丙烯酸（純度99%）、偶氮二異丁腈（純度98%），美國阿拉丁工業(yè)公司；正硅酸乙酯、乙腈、甲醇，成都金山化學(xué)試劑有限公司；十二胺、乙醇、丙酮、甲苯，天津市永大化學(xué)試劑有限公司。
高效液相色譜儀，LC10?AD，日本島津公司；傅里葉紅外變換紅外光譜儀，IR?Affinity?1，日本島津公司；掃描電子顯微鏡，S?3400N，日立公司；高速臺式離心機，TGL?16，金壇市大地自動化儀器廠；電子天平，F(xiàn)A2104N，上海菁海儀器有限公司；真空干燥箱，DZ?1AⅡ，天津市泰斯特儀器有限公司；超聲波清洗器，KQ250E，昆山市超聲儀器有限公司；磁力加熱攪拌器，DF?101S，鞏義市予華儀器設(shè)備有限公司；恒溫水浴鍋，GSY?Ⅱ，北京市醫(yī)療設(shè)備廠；循環(huán)水式多用真空泵，SHZ?D（Ⅲ），鞏義市科華儀器設(shè)備有限公司。
1.2 溫敏印跡硅膠微球的制備
溫敏印跡硅膠微球的制備主要包括三步：①硅膠微球的制備；②硅膠微球的表面修飾；③溫敏印跡硅膠微球的制備。其主要過程如圖1所示。
圖1 溫敏印跡硅膠微球的制備過程
1.2.1 硅膠微球的制備
稱取2.0g 十二胺（DDA），于303K 下溶于50.0mL乙醇?水（體積比2∶1）混合溶劑中，攪拌約40min，然后在攪拌下緩慢滴入10.0mL正硅酸乙酯（TEOS）。在此溫度下保持24h后，過濾反應(yīng)混合物并用10.0mL蒸餾水洗滌三次。殘渣在373K下干燥6h，然后用乙醇索氏提取10h。在353K 下干燥6h得到的固體為硅膠微球。
1.2.2 硅膠微球表面修飾
稱取2.0g 上述步驟制備的硅膠微球，并與10.0mL 甲醇和4.0mL?甲基丙烯氧基丙基三甲氧基硅烷（?MAPs）充分混合，在313K下攪拌反應(yīng)12h，然后過濾，用10.0mL蒸餾水洗滌三次。固體在333K下干燥24h，得到烷基化修飾的硅膠微球。
1.2.3 溫敏印跡硅膠微球（TMIP）的制備
準確稱取83.0mg薯蕷皂素充分溶解在20mL乙腈中，向溶液中添加32μL?甲基丙烯酸（MAA）和0.0806g?異丙基丙烯酰胺（NIPAm）。恒溫磁力攪拌4h 后，加入0.7128g 乙二醇二甲基丙烯酸（EGDMA）和0.0396g 偶氮二異丁腈混勻后加入2.0g烷基化修飾的硅膠微球混合，超聲處理15min，通15min N除去反應(yīng)體系中的O。體系在60℃油浴下反應(yīng)24h。反應(yīng)完成后產(chǎn)物用甲醇?冰乙酸（體積比9∶1）的混合溶液反復(fù)洗滌至洗滌液中檢測不到薯蕷皂素為止，再用甲醇洗滌多余的乙酸。將固體放入真空干燥箱于40℃干燥24h。
不添加模板，按同樣的方法制備溫敏非印跡硅膠微球（TNIP）。
1.3 溫敏印跡硅膠微球的等溫吸附性能
以乙腈為溶劑配制薯蕷皂素標準溶液（0.04～0.4mg/mL），分別向其中加入20mg TMIP，體系于30℃水浴中吸附4h。然后，用高效液相色譜分析各溶液中薯蕷皂素濃度，按式(1)計算薯蕷皂素吸附量（，mg/g）。每組實驗平行測定3次取其平均值。
式中，、分別為吸附前后溶液中薯蕷皂素濃度，mg/mL；為溶劑體積，mL；為吸附劑質(zhì)量，g。
1.4 溫敏印跡硅膠微球的控制釋放
1.4.1 薯蕷皂素的裝載
以乙腈為溶劑配制濃度為0.4mg/mL 薯蕷皂素溶液50mL，加入100mg 溫敏印跡硅膠微球（或100mg 非印跡硅膠微球），體系置于30℃水浴中吸附12h后，用高效液相色譜分析溶液中薯蕷皂素濃度，按式(1)計算薯蕷皂素裝載量（，mg/g）。吸附有薯蕷皂素的分子印跡聚合物用0.45μm 微孔濾膜過濾后于40℃真空干燥12h。
1.4.2 薯蕷皂素的釋放動力學(xué)
在5mL 甲醇溶液中，加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球。體系置于30℃水浴中釋放，每間隔1h，取少量上清液用高效液相色譜測定其中薯蕷皂素濃度C，按式(2)計算薯蕷皂素釋放率。
式中，C為不同時刻溶液中薯蕷皂素濃度，mg/mL；為溶劑體積，mL，'為薯蕷皂素載藥量，mg/g。
1.4.3 不同溫度下薯蕷皂素的釋放
在5mL 甲醇溶液中，加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球。體系置于水浴中，控制水浴溫度分別為20℃、25℃、30℃、35℃及40℃釋放4h后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同溫度下薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3次，取平均值。
1.4.4 不同溶劑中薯蕷皂素的釋放
準確稱取20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球，分別加入5mL 水、乙醇、甲醇、乙酸、乙腈、丙酮及甲苯溶液，體系置于水浴中，控制水浴溫度為30℃，釋放4h 后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同溶劑中薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3 次，取平均值。
1.4.5 不同離子強度下薯蕷皂素的釋放
以甲醇為溶劑加入不同質(zhì)量的固體NaCl，攪拌至NaCl 固體充分溶解，配制成不同離子強度（0.5×10～2.5×10mol/L）的NaCl?甲醇溶液，分別加入20mg 已載藥溫敏印跡硅膠微球，體系置于30℃水浴中釋放4h 后，離心分離，取適量上清液測定其中薯蕷皂素濃度，按式(2)計算不同離子強度甲醇溶劑中薯蕷皂素釋放率。每組實驗平行測定3次，取平均值。
1.5 高效液相色譜分析
1.5.1 標準曲線的制備
準確稱取40mg 薯蕷皂素放入小燒杯中，加入20mL 乙腈，攪拌至薯蕷皂素充分溶解后移入100mL 容量瓶中，用乙腈定容至100mL。搖勻得到0.4mg/mL 薯蕷皂素標準溶液。分別取1.0mL、2.0mL、3.0 mL、4.0mL 及5.0mL 薯蕷皂素標準溶液于10mL 容量瓶中，用乙腈定容至刻度線。制得濃度分別為0.04mg/L、0.08mg/L、0.12mg/L、0.16mg/mL及0.20mg/mL的薯蕷皂素標準溶液。
高效液相色譜分析在C柱上進行，流動相為乙腈?水（體積比9∶1），流速為1.5mL/min，檢測波長為203nm，進樣量為5μL，柱溫為室溫。薯蕷皂素物質(zhì)色譜圖如圖2所示，擬合方程為式(3)。
圖2 不同濃度薯蕷皂素標準物質(zhì)的高效液相色譜圖
式中，為峰面積；為底物濃度；為擬合系數(shù)。
1.5.2 樣品分析
固定色譜條件不變，取待測溶液用0.45μm 的微孔濾膜過濾后進樣5μL。用標準曲線法測定樣品溶液中薯蕷皂素濃度。
2 結(jié)果與討論
2.1 溫敏印跡硅膠微球的制備與表征
作為藥物載體，低毒性材料顯然可以降低藥物傳輸系統(tǒng)對細胞以及人體的損害。本文使用低毒性的硅膠為基質(zhì)，通過表面化學(xué)修飾，再接枝分子印跡聚合物以制備薯蕷皂素溫敏印跡硅膠微球。制備時使用了較大的溶劑用量，分子印跡聚合物接枝在硅膠表面后以沉淀形式生成印跡硅膠微球。印跡聚合物的分離只需過濾即可，不需經(jīng)過研磨過程，避免了印跡損傷。
圖3 顯示了硅膠微球、烷基化修飾硅膠微球、薯蕷皂素標準樣品以及溫敏印跡硅膠微球的紅外光譜圖。在硅膠微球的紅外光譜圖中，3170cm、1629cm處出現(xiàn)的吸收峰為O—H 伸縮和彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si 拉伸振動峰；在烷基化修飾硅膠微球的紅外光譜圖中，3170cm、1629cm處出現(xiàn)的峰為O—H 伸縮和彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si伸縮振動吸收峰，在1722cm處的吸收峰為C= O伸縮振動吸收峰，這表明?MAPs對硅膠微球修飾成功；在薯蕷皂素紅外光譜圖中，3170cm處的吸收峰為O—H 伸縮振動吸收峰，2960cm處的吸收峰為—CH中C—H鍵伸縮振動吸收峰，1644cm處的吸收峰為C=C鍵伸縮振動吸收峰，1456cm處的吸收峰為C—H 鍵彎曲振動吸收峰，1246cm處的吸收峰為C—O—C伸縮振動吸收峰，1058cm處為C—C 伸縮振動吸收峰；在溫敏印跡硅膠微球的紅外光譜圖中，3438cm處的吸收峰為N—H 伸縮振動吸收峰，3172cm處的吸收峰為O—H 伸縮振動吸收峰，1730cm處的吸收峰為C=O 伸縮振動吸收峰，1644cm處的吸收峰為C=C伸縮振動吸收峰，1456cm處為C—H彎曲振動吸收峰，1074cm處的吸收峰為Si—O—Si 振動吸收峰。這些結(jié)果表明薯蕷皂素印跡聚合物成功接枝到硅膠表面。
圖3 4種樣品的FTIR
圖4(a)～(c)顯示了硅膠微球、溫敏印跡硅膠微球以及非印跡硅膠微球的掃描電鏡圖。從圖4(a)可以看出，硅膠微球粒徑較為均勻，平均粒徑約為5μm。當硅膠表面接枝聚合物后生成的硅膠微球粒徑增大至約15μm[圖4(b)、(c)]，另外，溫敏印跡硅膠微球以及非印跡硅膠微球的顆粒均勻性比硅膠微球變差。這些現(xiàn)象表明分子印跡聚合物成功接枝到硅膠表面。
圖4 3種樣品的SEM
2.2 溫敏印跡硅膠微球的吸附性能
設(shè)定溫度為30℃，分別考察了溫敏印跡硅膠微球和非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐牡葴匚叫阅?，結(jié)果如圖5所示。由圖5可知，兩種聚合物硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐奈搅侩S溶液濃度的升高而增加。當薯蕷皂素濃度高于0.40mg/mL時，溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐奈竭_到飽和，其飽和吸附量為21.6mg/g；而非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐娘柡臀搅績H為9.79mg/g。此外，當?shù)孜餄舛认嗤瑫r，溫敏印跡硅膠微球的吸附量明顯大于非印跡硅膠微球，這主要是由于溫敏印跡硅膠微球中存有大量與模板分子在大小、形狀以及功能基方面相匹配的結(jié)合位點，即印跡位點，而非印跡聚合物基體中僅存有一些非選擇性吸附位點。
圖5 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的吸附等溫線
為了探討溫敏印跡硅膠微球基體中吸附位點的類型及特征，對印跡聚合物的吸附等溫值進行Scatchard 分析，采用式(4)對等溫吸附數(shù)據(jù)進行了線性擬合。
式中，為結(jié)合位點的平衡解離常數(shù)；為結(jié)合位點的最大表觀結(jié)合量，mg/g；為吸附達到平衡后薯蕷皂素的平衡濃度，mg/mL；為聚合物對薯蕷皂素的吸附量，mg/g。以對作圖，結(jié)果如圖6所示，可以看出，對于溫敏印跡硅膠微球而言，對作圖給出兩條擬合直線，表明溫敏印跡硅膠微球基體主要存在兩類吸附位點，從擬合直線的斜率和截距可以求出兩類吸附位點的平衡解離常數(shù)（）和最大表觀結(jié)合量（mg/g）。對于非印跡硅膠微球而言，以對作圖僅能給出一條直線，說明非印跡硅膠微球基體中主要存在一類吸附位點。表1 給出了兩種聚合物吸附等溫值的Scatchard分析結(jié)果。
圖6 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球吸附等溫值的Scatchard分析
表1 吸附等溫值的Scatchard分析
2.3 溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐目刂漆尫?/h3>
2.3.1 釋放動力學(xué)
研究了溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的釋放動力學(xué)，結(jié)果如圖7所示。從圖7中可以看出，非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐尼尫帕垦杆僭龃?，?h 內(nèi)，薯蕷皂素釋放率達到了98.78%，這表明非印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭夭痪哂芯忈屝?。而溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭氐尼尫怕曙@然前2h 增加比較快，但之后逐漸變緩。當釋放時間為12h，薯蕷皂素釋放率為81.9%。這是由于在溫敏印跡硅膠微球中存在薯蕷皂素印跡位點，這些印跡位點對薯蕷皂素分子具有較強的滯留能力，能延緩目標分子從吸附位點的脫附，使其緩慢釋放。這種印跡保留來源于印跡空隙（或印跡位點）與薯蕷皂素分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)功能基的匹配作用。這一結(jié)果表明溫敏印跡硅膠微球?qū)κ硎氃硭鼐哂休^好的控制釋放能力。
圖7 溫敏印跡硅膠微球及非印跡硅膠微球的釋放動力學(xué)
2.3.2 溫度對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖8為不同溫度下（20℃、25℃、30℃、35℃、40℃）薯蕷皂素的釋放率。可以看出，在30℃時薯蕷皂素的釋放率最高，其次是25℃和20℃，分別為64.9%和56.4%，當溫度為35℃和40℃時，薯蕷皂素釋放率較低，分別為40.8%和36.1%。由于制備分子印跡聚合物時使用了?異丙基丙烯酰胺作為共同功能單體，其臨界溫度為32℃。在臨界溫度附近，溫敏印跡聚合物中的交聯(lián)骨架具有親水作用，聚合物因水合而溶脹，導(dǎo)致印跡聚合物空隙體積增大，有利于吸附位點中被吸附分子的釋放，釋放率高。低于臨界溫度時，一方面聚合物因水合作用而膨脹促進釋放，另一方面降低溫度吸附位點上的被吸附分子動能降低，不利于釋放。二因素結(jié)合作用致使20℃時的釋放率低于25℃和30℃。當溫度高于臨界溫度時，此時聚合物表現(xiàn)為疏水性，分子鏈相互聚集，印跡孔穴縮小。處在印跡位點上的被吸附分子難以從聚合物中脫離出來，釋放率降低。
圖8 不同溫度下溫敏印跡硅膠微球的釋放（釋放4h）
為了比較不同溫度時溫敏印跡硅膠微球的溶脹行為。將等量的溫敏印跡硅膠微球置于等體積不同溫度的水中，靜置1h，然后用光學(xué)顯微鏡觀察了不同溫度（30℃、40℃）的微球大小，結(jié)果如圖9所示。從圖9可以看到，在30℃溶脹1h后，溫敏印跡硅膠微平均球粒徑約為15μm，而處在40℃水溶液中的印跡微球平均粒徑約為5μm，這表明溫敏印跡硅膠微球在低于臨界溫度時膨脹作用明顯，具有較好的溫度響應(yīng)性，可以根據(jù)溫度變化來控制溫敏印跡硅膠微球的膨脹行為及其對薯蕷皂素的釋放速率。
圖9 分子印跡硅膠微球分別在不同溫度水溶液中的光學(xué)顯微照片
2.3.3 溶劑對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖10 為30℃下不同溶劑中溫敏印跡硅膠微球的釋放率?？梢钥闯?，印跡硅膠微球在甲醇溶液中釋放率最高，為84.0%。其次為乙醇和乙酸，釋放率分別為77.1%和77.6%，釋放率較低的溶劑為甲苯和乙腈。在丙酮中釋放率最低，僅為38.7%。另外，當溶劑為質(zhì)子性溶劑時，薯蕷皂素釋放率高于非質(zhì)子性溶劑中的釋放率。這可能是由于質(zhì)子性溶劑分子易與功能單體殘基發(fā)生氫鍵作用，破壞了模板分子與印跡位點的物理化學(xué)作用，促進了模板分子的解吸。在測試溶劑對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響時，也研究了水作為溶劑對薯蕷皂素釋放率的影響，發(fā)現(xiàn)在釋放后的水溶液中未能檢測到分析物（薯蕷皂素），這可能是由于薯蕷皂素在水中的溶解性低（溶解度<1mg/mL），導(dǎo)致色譜分析中低于儀器檢測限的緣故。
圖10 30℃時溫敏印跡硅膠微球在不同溶劑中的釋放（釋放4h）
2.3.4 離子強度對溫敏印跡硅膠微球釋放的影響
圖11為30℃下不同離子強度的NaCl?甲醇溶液中溫敏印跡硅膠微球的釋放率。可以看出隨著溶液中離子強度的增加，印跡微球的釋放率先增加后降低。當離子強度為1.5×10mol/L時，薯蕷皂素釋放率最大，達99.28%。這可能是由于溶液中離子強度增加時，溶液中帶電物質(zhì)降低了功能單體殘基與模板分子的結(jié)合力，增加了印跡微球?qū)δ０宸肿拥拿摳?，釋放率提高。隨著NaCl 濃度進一步增大，分子印跡聚合物疏溶劑作用不斷增強，致使印跡聚合物發(fā)生相變，印跡孔隙收縮，降低了印跡微球基體中模板分子的滲透性，從而導(dǎo)致釋放率降低。
圖11 30℃時溫敏印跡硅膠微球在不同離子強度NaCl?甲醇溶液中的釋放（釋放4h）
3 結(jié)論
以薯蕷皂素為模板分子，硅膠為基質(zhì)成功制備了一種熱縮型溫敏印跡硅膠微球。該種印跡微球基體內(nèi)存在兩類吸附位點，對薯蕷皂素的飽和載藥量為21.6mg/g。裝載有薯蕷皂素的分子印跡微球可控制藥物分子緩慢釋放。在12h 內(nèi)釋放率為81.9%，而非印跡硅膠微球不具備緩釋性。環(huán)境條件如溫度、溶劑種類及離子強度等影響印跡硅膠微球的釋放率，當溫度為30℃、溶劑為甲醇、NaCl?甲醇溶液的離子強度為1.5×10mol/L時，印跡微球具有最高的釋放率，達99.28%。這種通過改變環(huán)境條件觸發(fā)薯蕷皂素釋放的溫敏印跡硅膠微球有利于開發(fā)薯蕷皂素新型載體控制其釋放，提高其疾病治療效果及生物利用度。
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