房顫最佳心室率控制研究進(jìn)展

豐培耀 焦華琛 王振源

近年來，心房顫動(dòng)(房顫)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，全球患病率為男性0.60%、女性0.37%，我國(guó)房顫患病率平均為0.65%，≥80歲人群中高達(dá)7.5%，且患病率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)[1]。心室率控制是房顫管理的重要環(huán)節(jié)，最佳心室率區(qū)間目前尚無公論。筆者將近年來的研究進(jìn)展綜述如下，以期為臨床提供借鑒。

1 控制心室率的最終目標(biāo)是減低全因死亡率

Saba等[2]研究表明，控制心室率可以有效改善心臟收縮功能，減少能量消耗并改善能量供給，從而改善心血管疾病的預(yù)后。Pfister等[3]研究證實(shí)，靜息心室率每增加10次/min，患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加11%。Diaz等[4]研究發(fā)現(xiàn)靜息心室率增快是冠心病患者全因及心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。AFFIRM和AF-CHF研究的事后分析顯示基線心室率>114次/min者的全因和心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)比90～114次/min者顯著升高[5]。BEAUTIFUL研究證明心室率≥70次/min者將明顯增加心力衰竭住院率[6]。一項(xiàng)樣本為18 858例的研究顯示，房顫合并射血分?jǐn)?shù)降低患者心室率>100次/min者的死亡率高于<60次/min者[7]。因此心室率增快不利于房顫患者的預(yù)后，ORBIT-AF研究認(rèn)為房顫患者應(yīng)存在一個(gè)“最佳”的心室率控制目標(biāo)，不可過于嚴(yán)格也不可過于寬松[8]。

2 建議嚴(yán)格的心室率控制策略

2.1 減少患者全因死亡率 SHIFT研究發(fā)現(xiàn)，心率>75～80次/min與70～72次/min相比，心血管死亡率和心力衰竭再住院率增加33%[9]。Pandey等[10]分析6 545例房顫患者發(fā)現(xiàn)較高的基線心室率是發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立臨床預(yù)測(cè)因素，且房顫患者發(fā)生心力衰竭與全因死亡率增加獨(dú)立相關(guān)，提示控制心室率能夠減少發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而減少全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。陳澤鋒等[11]探討動(dòng)態(tài)心電圖平均心室率與房顫患者全因死亡率的關(guān)系，對(duì)265例非陣發(fā)性房顫患者使用PSM法控制混雜因素后分析發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)心電圖平均心室率≤80次/min者的全因死亡率為14.3%，心室率>80次/min者為29.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.400，95%CI 0.166～0.962，P=0.041)，而除心室率外的其他基線變量均無顯著差異。

2.2 改善患者預(yù)后 張晗等[12]研究中顯示急性心肌梗死的患者入院心室率≥70次/min與預(yù)后不良密切相關(guān)。Berton等[13]分析500例急性心肌梗死患者后發(fā)現(xiàn)，入院后第7天心室率<80次/min者明顯較>80次/min者的存活率高。房顫合并冠心病的患者占17.0%～46.5%[14]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ACC/AHA/ESC)在2006年提出房顫患者的心室率控制目標(biāo)是靜息狀態(tài)保持在60～80次/min，一般活動(dòng)時(shí)保持在90～115次/min，同時(shí)ACC/AHA也明確指出60～80次/min的靜息心室率可以使患者主觀癥狀減少，適應(yīng)性更好[15]。

2.3 改善心臟功能 2010版歐洲房顫指南(ESC)指出當(dāng)房顫癥狀持續(xù)、心功能惡化、心臟同步化治療需要連續(xù)心室起搏情況下，應(yīng)采取嚴(yán)格的心室率控制策略(靜息心室率<80/min，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度時(shí)心室率<110/min)，達(dá)標(biāo)后通過24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查評(píng)估其安全性，明確是否存在心動(dòng)過緩及或心室停搏[16]。馮濤[17]將68例慢性房顫患者按是否合并冠心病分為2組，均接受嚴(yán)格的心室率控制治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并冠心病組的患者NT-proBNP濃度有較明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而非合并冠心病組NT-proBNP濃度降低不明顯，提示嚴(yán)格的心室率控制有可能帶來如左心功能的改善、住院率與死亡率的降低等遠(yuǎn)期獲益，對(duì)于能耐受藥物的患者應(yīng)當(dāng)積極干預(yù)。徐磊[18]選取125例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者按動(dòng)態(tài)心電圖平均心率分為高心室率組(80 次/min0.05)，提示持續(xù)性房顫患者應(yīng)用寬松心室率控制策略短期內(nèi)對(duì)心臟收縮功能無明顯影響，但會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能下降，因此建議臨床上嚴(yán)格控制房顫患者的心室率。

3 建議寬松的心室率控制策略

有學(xué)者將AFFIRM研究與RACE研究數(shù)據(jù)合并分析后發(fā)現(xiàn)，寬松心室率控制與嚴(yán)格的心室率控制二者終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異，提示嚴(yán)格的心率控制不僅不能帶來額外獲益，且較難實(shí)現(xiàn)[19,20]。且AFFIRM研究亞組分析表明，靜息心室率>100次/min者的預(yù)后更差，因此建議將房顫患者心室率控制在80～100次/min[21]。

3.1 提高患者心臟獲益 RACEII研究結(jié)果顯示房顫心室率嚴(yán)格控制組與寬松控制組相比，在心血管原因死亡、心力衰竭入院、卒中、系統(tǒng)性栓塞、出血和惡性心律失常事件等方面無顯著差異，但嚴(yán)格心室率控制組達(dá)到目標(biāo)心室率的時(shí)間更長(zhǎng)，需要更高的聯(lián)合用藥比率，更大的用藥劑量，更多的門診探訪，且2組患者的癥狀及不良事件發(fā)生率大致相同，提示嚴(yán)格的心室率控制未必能使房顫患者獲益[19]。依據(jù)此結(jié)論，2011年ACC/AHA/HRS對(duì)2006年房顫指南進(jìn)行了更新，指出對(duì)心功能穩(wěn)定(左心室射血分?jǐn)?shù)>40%)且無癥狀或癥狀輕微的持續(xù)性房顫患者進(jìn)行嚴(yán)格心室率控制并不優(yōu)于寬松心室率控制[22]。2014年ACC/AHA/HRS房顫管理指南進(jìn)一步更新，建議在有癥狀的房顫患者中采用嚴(yán)格的心室率控制，患者無癥狀并且左心射血分?jǐn)?shù)保留時(shí)，則采取寬松的心室率控制[23]。2016年ESC房顫管理指南更新為無論是否存在心力衰竭，都應(yīng)將寬松心室率控制治療作為一個(gè)可接受的初始治療方法，若房顫患者有相關(guān)癥狀的要求，則采用嚴(yán)格心室率控制，但對(duì)最佳心室率控制目標(biāo)仍不清楚[24]。

3.2 緩解心力衰竭癥狀及改善預(yù)后 房顫與心力衰竭常合并存在形成惡性循環(huán)[25]，且合并嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，房顫心室率往往更快，過快的心室率更容易因心力衰竭惡化住院[26]。

董楠等[27]將80例房顫合并冠心病伴心力衰竭患者隨機(jī)分成2組，每組40例，分別采用高、低兩種心室率控制方案并隨訪觀察12個(gè)月，結(jié)果2組患者NT-proBNP、左心室舒張末期內(nèi)徑均較入組時(shí)下降，且高心室率控制方案組明顯低于低心室率控制方案組，高心室率控制方案組患者發(fā)生心絞痛次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均低于低心室率控制方案組患者，因此對(duì)于此類患者來講，使用藥物將患者心室率控制在較高的水平，有利于心功能的恢復(fù)，并可以降低病情的嚴(yán)重程度。岑明秋等[28]將160例慢性持續(xù)性房顫伴冠心病合并心力衰竭的患者分為高心室率組和低心室率組，使用藥物控制其心室率，隨訪2年時(shí)間后發(fā)現(xiàn)患者的臨床心力衰竭癥狀、NT-proBNP及左心室舒張末期內(nèi)徑等方面均有下降，高心室率組下降更顯著(P<0.01)，提示適當(dāng)提高心室率并不一定增加心絞痛發(fā)作機(jī)會(huì)，高心室率范圍的患者心功能相對(duì)獲益更多。陳飛等[29]將120例房顫合并慢性充血性心力衰竭患者隨機(jī)分為高心室率組及低心室率組，每組60例。治療6、12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)高心室率組患者的各心功能指標(biāo)、NT-proBNP水平減輕程度以及臨床癥狀減輕率均優(yōu)于低心室率控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此心室率控制在80～100次/min有利于改善此類患者的臨床癥狀及心功能，幫助改善其預(yù)后。

3.3 改善血流動(dòng)力學(xué)與炎性反應(yīng) 陳澤鋒等[11]對(duì)97例房顫合并冠心病患者進(jìn)行PSM后分析發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)心電圖平均心室率>80次/min患者相比≤80次/min患者并未增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為心室率代償性增快可有助于維持心輸出量，較低的心室率在這類患者中可能造成有害的血流動(dòng)力學(xué)變化。李宏松等[30]將130例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者按靜息心室率分為高心室率組(≥90次/min)和低心室率組(<90次/min)，前者在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用美托洛爾(50 mg/d)加以控制，治療前后1個(gè)月分別測(cè)定血清高敏C-反應(yīng)蛋白，發(fā)現(xiàn)治療前高心室率組血清高敏C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于低心室率組(P<0.01)，治療后的高心室率組中心室率<90次/min的患者血清高敏C-反應(yīng)蛋白水平明顯降低(P<0.01)，提示控制房顫患者心室率可以減輕炎性反應(yīng)。由于本研究區(qū)分患者心室率是以90次/min為界限，因此建議房顫患者心室率應(yīng)當(dāng)控制在<90次/min。

4 認(rèn)為寬松心室率與嚴(yán)格心室率控制策略等同

4.1 終點(diǎn)事件發(fā)生率等同 李康福等[31]將200例房顫合并高血壓患者隨機(jī)分為寬松心室率控制組與嚴(yán)格心率控制組，每組100例，探討房顫合并高血壓患者心室率控制最適區(qū)間。結(jié)果顯示2組在心血管原因死亡、因心力衰竭住院、卒中、暈厥、猝死、影響生命的藥物不良反應(yīng)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明房顫合并高血壓患者進(jìn)行寬松心室率控制和嚴(yán)格心室率控制無明顯差異。馬改改等[32]綜述房顫合并心力衰竭患者的心室率管理目標(biāo)，認(rèn)為心室率控制在60～100次/min,寬松或嚴(yán)格心室率控制策略與臨床結(jié)局之間可能沒有明顯的相關(guān)性，假如患者的癥狀得到控制并且可以避免發(fā)生心動(dòng)過速，寬松的心室率控制是可以接受的。

4.2 改善生活質(zhì)量等同 岳玉國(guó)等[33]將118例慢性房顫患者以靜息心室率為控制目標(biāo)隨機(jī)分為低心室率組62例及高心室率組56例，采用SF-36健康調(diào)查量表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，于心室率達(dá)標(biāo)后及隨訪6個(gè)月后再次評(píng)價(jià)，通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)心室率達(dá)標(biāo)后與隨訪6個(gè)月后低心室率組的生理功能、生理職能、活力、精神健康及高心室率組的生理功能、生理職能均較心室率控制前評(píng)分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但回歸分析顯示心室率對(duì)患者生活質(zhì)量無明顯影響，認(rèn)為控制心室率可提高慢性房顫患者的生活質(zhì)量，但不同的心室率控制水平對(duì)患者生活質(zhì)量的影響差異不明顯，影響患者生活質(zhì)量的主要因素還是取決于原發(fā)病的嚴(yán)重程度、年齡、癥狀、并發(fā)癥及伴隨疾病等。Groenveld等[34]研究也顯示慢性房顫患者的生活質(zhì)量與心室率控制水平無關(guān)，進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)無論是高心室率控制組還是低心室率控制組，控制后均較控制前生活質(zhì)量有明顯提高。Ariansen等[35]認(rèn)為慢性房顫的癥狀表現(xiàn)與心室率水平無關(guān)，更多的是原發(fā)病本身的表現(xiàn)。以上研究提示，慢性房顫患者心室率水平多為潛在疾病嚴(yán)重程度的體現(xiàn)，控制心室率使原發(fā)病得到治療并逐漸好轉(zhuǎn)，這可能是患者生活質(zhì)量提高的根本原因，因此是否有必要刻意地控制慢性房顫患者的心室率，有待進(jìn)一步的研究。

4.3 改善心功能等同 厲智勇等[36]將132例房顫患者按心室率水平隨機(jī)分為正常心室率組、慢心室率組與快心室率組，與40例健康成人均進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)并對(duì)比心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示與正常人相比房顫患者的心肺運(yùn)動(dòng)功能受損，受損程度與心室率有一定關(guān)系，快心室率組及慢心室率組的峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值的百分比、無氧閾值時(shí)的攝氧量占預(yù)計(jì)值的百分比、峰值負(fù)荷功率占預(yù)計(jì)值的百分比均低于正常心室率組(P<0.05)，認(rèn)為房顫患者靜息心室率控制在60～100次/min安全性更高，不可過快也不可過慢。

5 中藥控制心室率研究進(jìn)展

中藥在房顫心室率的控制上有較好的療效，常用中成藥有穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊、炙甘草湯等。

5.1 穩(wěn)心顆粒 穩(wěn)心顆粒是國(guó)內(nèi)首個(gè)經(jīng)心肌細(xì)胞電生理證實(shí)作用機(jī)制的抗心律失常藥，屬多離子通道阻滯劑，具有益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈、活血化瘀的功效，研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒通過改善心房電重構(gòu)、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、控制炎癥等改善房顫，并且可以可有效減慢心室率[37]。張仕軍等[38]入選持續(xù)性和永久性房顫患者40例，在其服用地高辛治療時(shí)加服穩(wěn)心顆粒治療4周，并對(duì)比加服前后患者的主觀癥狀及24 h動(dòng)態(tài)心電圖等信息，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有36例患者自覺胸悶、氣促、心悸及乏力癥狀減輕，顯效率及有效率分別達(dá)75%及90%，靜息心率及24 h動(dòng)態(tài)心電圖總心室率、平均心室率、最快心室率均較前明顯減慢(P<0.05)，且加服穩(wěn)心顆粒后血脂、血糖、肝腎功能無明顯變化，因此穩(wěn)心顆粒聯(lián)合小劑量地高辛控制持續(xù)性及永久性房顫心室率效果較好，不良反應(yīng)少。白忠雄等[39]對(duì)146例進(jìn)行西藥控制心室率后的老年房顫患者配以穩(wěn)心顆粒治療，結(jié)果隨訪1周內(nèi)均未再發(fā)作。表明老年患者對(duì)中成藥治療依從性好，效果滿意且無不良反應(yīng)。趙新華[40]將38例特發(fā)性房顫患者分為聯(lián)合治療組20例與地高辛組18例，前者口服穩(wěn)心顆粒1包，3次/d聯(lián)合地高辛0.25 mg/d，后者先口服地高辛0.25 mg/d，2周以上行動(dòng)態(tài)心電圖檢查后開始加服穩(wěn)心顆粒1包、3次/d，2周后復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組最慢心室率呈上升趨勢(shì)，最快心室率、短R-R指數(shù)、平均心室率、暫停事件、最長(zhǎng)R-R均顯示有顯著改善。短R-R指數(shù)所有病例均呈明顯下降，且治療前R-R指數(shù)越高，下降越明顯。地高辛組在加用穩(wěn)心顆粒治療后最慢心室率呈明顯升高，呈現(xiàn)緩慢心室率的病例全部得以改善。與單獨(dú)地高辛治療相比，最快心室率、暫停事件、最長(zhǎng)R-R間隔均明顯降低。表明穩(wěn)心顆粒不僅可以有效降低房顫患者的心室率，并且可以改善緩慢心室率。

5.2 參松養(yǎng)心膠囊 參松養(yǎng)心膠囊是在生脈散、定心湯的基礎(chǔ)上加減組方而成，有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神之功能，由人參、山茱萸、甘松等12味中藥組成。甘松中的甘松新酮具有對(duì)抗心律失常的作用。韓衛(wèi)紅[41]將42例持續(xù)性房顫患者分為2組，分別使用參松養(yǎng)心膠囊與胺碘酮治療，16周后對(duì)比2組動(dòng)態(tài)心電圖與運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率發(fā)現(xiàn)，治療前后2組在心電圖、心室率控制方面的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖等無明顯變化，說明參松養(yǎng)心膠囊對(duì)持續(xù)性房顫患者控制心室率療效確切，且安全性較好。

5.3 炙甘草湯 炙甘草湯主要功效為益氣滋陰、通陽復(fù)脈，炙甘草湯具有有效的抗心律失常作用。任國(guó)強(qiáng)等[42]將80例慢性房顫患者分為美托洛爾治療組與美托洛爾聯(lián)合炙甘草湯組，分別觀察治療前后的心功能指標(biāo)，結(jié)果2個(gè)月后美托洛爾聯(lián)合炙甘草湯組在心室率、血清Hcy水平下降程度與LVEF、CO、E/A、CL指標(biāo)上升程度均優(yōu)于單純美托洛爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且2組不良反應(yīng)率無明顯區(qū)別，因此炙甘草湯應(yīng)用于慢性房顫患者具有安全良好的臨床療效，可有效降低患者心室率并且提高患者心功能。

多年來有關(guān)房顫的心室率控制問題一直是爭(zhēng)議點(diǎn)。支持嚴(yán)格心室率控制的學(xué)者認(rèn)為，嚴(yán)格的心室率控制策略能夠減少發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，改善左心功能，降低腦栓塞概率，減輕炎性反應(yīng)。支持寬松心室率控制的觀點(diǎn)主要認(rèn)為，房顫時(shí)心房無有效收縮，失去其“次級(jí)泵”作用，導(dǎo)致心搏出量下降，因此需要一定程度的心率代償，并且嚴(yán)格的心率控制可能會(huì)帶來心動(dòng)過緩和長(zhǎng)間歇的增加，從而更易誘發(fā)致命性心律失常或血流動(dòng)力學(xué)異常。嚴(yán)格的心室率控制常需要較高的藥物劑量，帶來的不良反應(yīng)也是需要考慮的原因[43]。寬松的心室率控制策略在改善患者生活質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)、炎性反應(yīng)與心力衰竭預(yù)后方面，均較前者佳。動(dòng)態(tài)心電圖平均心室率相較靜息心室率更能體現(xiàn)房顫患者總體心室率情況，目前指南對(duì)于動(dòng)態(tài)心電圖心室率控制水平并未提及，這可能是一個(gè)更能體現(xiàn)房顫患者心室率控制情況并與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)。

中醫(yī)藥從整體上調(diào)節(jié)人體氣血陰陽來治療房顫，在控制心室率、改善臨床癥狀、降低抗心律失常藥物不良反應(yīng)等方面已取得巨大進(jìn)展，臨證時(shí)應(yīng)在充分了解房顫病因病機(jī)的基礎(chǔ)上辨證論治，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)治療房顫，可獲得更佳的療效。心室率控制一直是醫(yī)學(xué)界研究熱點(diǎn)，但不論心室率控制水平如何，對(duì)于房顫患者而言，防止心力衰竭、改善遠(yuǎn)期預(yù)后、減少終點(diǎn)事件的發(fā)生是治療的最終目的。