以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型鈷銨素C缺乏癥1例

欒慧文，郝晨宇，陳永幸，陳學叢，田雨禾，時寶林

鈷銨素C(cblC)缺乏癥在先天性細胞內(nèi)鈷胺素即維生素B12代謝缺陷疾病譜中最為常見，其致病基因為MMACHC(OMIM 609831)[1]。該病為常染色體隱性遺傳，其主要生物學標志物就是尿甲基丙二酸(MMA)和血總同型半胱氨酸(tHcy)顯著升高[2],故又名MMA血癥伴高Hcy血癥cblC型(cblC type)。大多數(shù)cblC缺乏癥在嬰幼兒期即表現(xiàn)出癥狀，只有不到20%的患者在青春期或成人之前正常，稱之為晚發(fā)型cblC缺乏癥[3]。現(xiàn)報告1例較為罕見的以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏的病例。

1 病例患者,男性，24歲，未婚，無業(yè)，因“走路不穩(wěn)3個月，加重半個月”收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?個月前出現(xiàn)走路不穩(wěn)，左右傾斜，易跌倒，走路踩棉花感，環(huán)境黑暗時明顯，無明顯精神行為異常，無肢體麻木、無力，無言語不清、吞咽困難、飲水嗆咳，無視物不清，當?shù)蒯t(yī)院頭顱MRI未見異常，現(xiàn)為求進一步診治收入院?；颊叽舜伟l(fā)病以來，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便正常，體重無明顯改變。既往體健，無胃病史，飲食正常，無素食嗜好。個人史、流行病學史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。心肺未及明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神可，言語流利。MMSE 26分(初中學歷)，定向力、近記憶力差。寬基底步態(tài)，無眼震，無面舌癱，四肢肌力Ⅴ級，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，無不自主運動。淺感覺正常，雙側髂前上棘以下音叉震動覺減退，關節(jié)位置覺正常，雙側指鼻試驗、跟-膝-脛試驗尚穩(wěn)準，Romberg征睜閉眼不穩(wěn)，雙上肢反射對稱正常，雙下肢反射對稱活躍，雙側Babinski征陽性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血常規(guī)，生化，凝血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，抗核抗體，甲狀腺功能五項，鋅鐵鈣銅鎂，銅藍蛋白，葉酸，維生素A、D、E、B12及CSF常規(guī)、生化未見異常，血Hcy 145.97 μmol/L。肝膽胰脾超聲正常。EMG：雙側脛后神經(jīng)F波異常，余四肢被檢肌肉神經(jīng)未見明顯異常。雙下肢體感誘發(fā)電位：雙下肢P11潛伏期正常，P40未引出肯定波形;雙下肢深感覺傳導通路重度障礙。EEG：輕度異常。頭顱MR平掃+動態(tài)強化：顱腦未見明顯異常。頸椎MR平掃+水成像：頸髓后索長T2信號，倒V字征。頸椎MRI強化：未見明顯異常。

氣質(zhì)聯(lián)用法尿有機酸分析報告示尿MMA增高為145.86 mmol/mol肌酐，(參考值：0.20～3.60 mmol/mol肌酐);高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法血液氨基酸及?；鈮A譜示游離肉堿降低為7.51 μmol/L(正常值：10.00～102.00 μmol/L)，丙酰肉堿正常為2.78 μmol/L(正常值0.35～3.36 μmol/L)，丙酰肉堿與乙酰肉堿比值升高為0.39(正常值：0.02～0.25)。向患方交代基因檢測的必要性，患方表示同意，完善目標區(qū)域捕獲高通量測序，患者MMACHC基因表型存在c.482G>A,p.R161Q(編碼區(qū)第482號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤，導致第161號氨基酸由精氨酸變異為谷氨酰胺)為雜合錯義突變，其父親未見該突變，推測來自其母親;c.609G>A,p.W203*(編碼區(qū)第609號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤，導致第 203 號氨基酸由色氨酸變異為終止)，為無義突變，其父親為雜合，存在該突變，推測來自其父親。據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果，可確診為以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥。治療上予以靜脈注射羥鈷胺，口服葉酸、維生素B6、甜菜堿。出院時患者走路不穩(wěn)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)跌倒。1年后門診隨診癥狀較前進一步緩解，未再出現(xiàn)走路不穩(wěn)，且無反復;血Hcy下降至15.85 μmol/L，尿MMA降至3 mmol/mol肌酐，行頸椎MR平掃+水成像示頸髓后索未見明顯異?！，F(xiàn)仍繼續(xù)皮下注射羥鈷胺，口服甜菜堿治療。

2 討論cblC在任何年齡的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)功能中都具有重要作用。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能是遺傳性或獲得性cblC缺乏的最早且通常是唯一的表現(xiàn); 特別是在MMA血癥伴高Hcy血癥cblC型(MMACHC)基因突變引起的晚發(fā)型cblC缺乏癥中，周圍神經(jīng)病仍然是cblC缺乏的常見的并發(fā)癥。因此，cblC缺乏癥尤其是更為罕見的晚發(fā)型cblC缺乏癥的臨床、電生理和病理特征尚不清楚[4]。MMACHC基因突變誘導的cblC缺乏是MMA血癥合并高Hcy血癥的主要類型，可表現(xiàn)為丙酰肉堿增高或丙酰肉堿/乙酰肉堿、丙酰肉堿/游離肉堿、丙酰肉堿/棕櫚酰肉堿比值升高，可通過尿有機酸檢測到升高的MMA[5]。cblC缺乏癥與亞急性聯(lián)合變性均與維生素B12缺乏相關，盡管本例報道患者既往體健，無胃病史，飲食正常，無素食嗜好，血維生素B12正常，但可能維生素B12吸收存在障礙，cblC缺陷會導致維生素B12向其甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素兩種代謝活性形式轉(zhuǎn)化障礙[6]。本例患者此次行走不穩(wěn)為亞急性起病，體感誘發(fā)電位示雙下肢深感覺傳導通路重度障礙，提示病變部位可能在脊髓后索，頸椎MR平掃見后索長T2信號，倒“V”字征，均高度符合亞急性聯(lián)合變性的表現(xiàn); 此外，本例患者成年起病，合并高Hcy，且尿MMA、血Hcy升高，且?；鈮A存在異常，可明確診斷為以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥?；颊呖沙霈F(xiàn)精神行為異常、發(fā)育性腦病、痙攣性麻痹、脊髓病、周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、肌張力障礙等臨床表現(xiàn)[7]。與早發(fā)型相比，晚發(fā)型cblC缺乏癥較罕見，而以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥更少有報道。于玥等[8]報道720例cblC缺乏患者，其中僅21.1%為1歲以后起病，即僅21.1%為晚發(fā)型cblC缺乏癥; 趙玉英等[1]曾報道26例晚發(fā)型cblC缺乏癥患者，其中1例為39歲男性的患者符合亞急性聯(lián)合變性表現(xiàn)，該患者素食2個月后出現(xiàn)雙下肢無力、行走不穩(wěn)，維生素B12下降，頸髓MR平掃T2WI矢狀位及橫斷面掃描示頸髓后索異常信號，與本例患者MRI相似; 還有1例19歲女性，因精神行為異常而進食欠佳營養(yǎng)不良后出現(xiàn)行走不穩(wěn)、肢體僵硬，伴維生素B12下降，MRI未見頸髓損害表現(xiàn)。以上分析表明，本例患者以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)少見于晚發(fā)型cblC缺乏癥，而影像和臨床表現(xiàn)同時支持亞急性聯(lián)合變性的則更為少見。

晚發(fā)型cblC缺乏癥的發(fā)病機制復雜，MMA、Hcy和其他代謝物具有神經(jīng)毒性，可引起甲基化障礙，影響基因組成、器官發(fā)育、神經(jīng)髓鞘形成，進一步引起神經(jīng)功能缺損問題[1]。筆者考慮，cblC缺乏癥在遺傳代謝病中較為常見，代謝病又與酶的正常合成密切相關，而據(jù)報道[9]，現(xiàn)鈷胺素缺乏癥致病基因MMACHC已發(fā)現(xiàn)250種不同類型的突變；Augoustides-Savvopoulou等[10]證實，相同突變位點中不同的基因突變也會出現(xiàn)早發(fā)型和晚發(fā)型的差異。推斷該病患者臨床表現(xiàn)差異包括且不限于亞急性聯(lián)合變性，與該基因不同的基因突變相關。

本例患者雖維生素B12正常，但仍不能完全除外亞急性聯(lián)合變性，應進行其他相關檢查進一步明確診斷；在臨床中當遇到不明原因的亞急性聯(lián)合變性的成年患者時要及時檢查血Hcy、尿MMA，除外晚發(fā)型cblC缺乏癥的可能，使該病患者能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時治療，獲得較好的預后收益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突