EB病毒腦炎繼發(fā)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特點(diǎn)(附2例報(bào)告)

陳嘉蕾，胡文廣，李思秀，鄧佳，藍(lán)明平，張曦，張延紅，劉平

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎中最主要的類型，以神經(jīng)、精神癥狀及抗NMDAR抗體陽性為主要特征[1]。其病因及致病機(jī)制目前還不完全清楚，感染可能是其重要誘因[2]。單純皰疹病毒、流感病毒及肺炎支原體等與抗NMDAR腦炎有關(guān)，但少有EB病毒(EBV)感染誘發(fā)抗NMDAR腦炎的報(bào)道[2-3]。EBV是兒童期病毒感染的常見病原體，兒童非腫瘤性EBV感染疾病包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、慢性活動(dòng)性EBV感染及EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥等[4]。EBV感染可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，如腦炎、脊髓炎、Guillain-Barré綜合征等，其發(fā)生率為0.4%～7.5%[5-6]，其中EBV腦炎在已明確病原體的病毒性腦炎中占15.4%～31%[7-8]。本文報(bào)道2例EBV腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎患兒，結(jié)合文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 例1 患兒，女，2歲8個(gè)月，因“精神萎靡5 d，驚厥4次，發(fā)熱2 d”于2018年10月27日來我院就診?；純? d來精神萎靡，伴4次驚厥發(fā)作，3次驚厥表現(xiàn)為右下肢抖動(dòng)，可對(duì)答，持續(xù)10 s，1次驚厥表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，牙關(guān)緊閉，呼之不應(yīng)，持續(xù)50 min。病程中伴站立不穩(wěn)及發(fā)熱。外院CSF常規(guī)示有核細(xì)胞數(shù)12×106/L，CSF生化正常。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。查體：體重14 kg，嗜睡，心肺腹查體正常。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，四肢肌張力低，右側(cè)Babinski征陽性，頸強(qiáng)直，Kernig征陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。輔助檢查：入院后復(fù)查CSF常規(guī)示有核細(xì)胞數(shù)120×106/L、單個(gè)核細(xì)胞比例97%，CSF生化正常；血液變異淋巴細(xì)胞 10%；血清抗EBV-衣殼抗原(CA)-IgM陽性，抗EBV-CA-IgG陰性。CSF抗EBV-CA-IgA、抗EBV-早期抗原(EA)-IgG及抗EBV-EA-IgA陽性。CSF檢查中EBV-DNA 5.48×103copies/ml。頭顱及全脊髓MRI提示雙側(cè)額頂葉白質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)斑點(diǎn)及斑片狀信號(hào)、左額葉皮質(zhì)下區(qū)輕度腦回狀強(qiáng)化。視頻EEG示背景節(jié)律慢化，監(jiān)測(cè)到多次中央中線區(qū)起始的局灶性發(fā)作。結(jié)合臨床癥狀、EBV抗體、CSF及MRI等檢查，臨床診斷EBV腦炎，給予阿昔洛韋10 mg/kg，每8 h 1次×3周及奧卡西平治療。入院后第7 d患兒出現(xiàn)肢體不自主運(yùn)動(dòng)、言語障礙、狂躁，查CSF抗NMDAR抗體示1∶10，診斷：EBV腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎。完善胸腹部盆腔CT及骨髓涂片檢查均正常，給予人免疫球蛋白(IVIG)1 g/(kg·d)×2 d及甲潑尼龍沖擊3個(gè)療程治療[甲潑尼龍靜滴20 mg/(kg·d) ×3 d后改口服潑尼松2 mg/(kg·d) ×4 d，此為1個(gè)療程]，沖擊結(jié)束后，繼續(xù)口服潑尼松27.5 mg 1次/d,治療3周，此后每2周減2.5 mg。出院時(shí)患兒無驚厥及精神行為異常，雙下肢肌力恢復(fù)。2019年3月1日患兒因“睡眠增多、口齒不清7 d，驚厥1次”再次入院，復(fù)查視頻EEG示基本節(jié)律慢化、睡眠期雙側(cè)頂枕后顳區(qū)尖慢波發(fā)放。復(fù)查CSF中EBV-DNA陰性，CSF抗NMDAR抗體為1∶32，再次給予IVIG 1 g/(kg·d) ×2 d及甲潑尼龍沖擊2個(gè)療程治療，但療效不佳。后給予利妥昔單抗375 mg/m21次/周，治療4次，予利妥昔單抗治療后患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)。末次隨訪年齡為6歲1月，患兒口服奧卡西平30 mg/(kg·d)治療中，已1年7個(gè)月無驚厥發(fā)作，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。

1.2 例2 患兒，女，8歲，因“發(fā)熱2 h，驚厥2次”于2021年12月27日來我院就診。患兒2次驚厥均表現(xiàn)為雙目向左凝視，左側(cè)肢體抖動(dòng)，四肢強(qiáng)直，呼之不應(yīng)，面唇發(fā)紺，持續(xù)5 min至30 min。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。查體：體重23 kg，嗜睡，心肺腹查體正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。輔助檢查：CSF常規(guī)示有核細(xì)胞數(shù)195×106/L、單個(gè)核細(xì)胞比例99%，CSF生化正常; CSF病原高通量基因檢測(cè)：人類皰疹病毒4型檢出序列8。CSF中EBV-DNA1.1×103copies/ml。血清抗EBV-CA-IgM及抗EBV-CA-IgG陰性，血液中未查見變異淋巴細(xì)胞。頭顱MRI未見異常。視頻EEG示清醒期及睡眠期右側(cè)全導(dǎo)δ慢波間斷發(fā)放。疑診為EBV腦炎，給予阿昔洛韋10 mg/(kg·次) 每8 h 1次×3周及丙戊酸鈉治療。入院后第4 d患兒出現(xiàn)性格改變、睡眠減少，伴反復(fù)驚厥、面部不自主運(yùn)動(dòng)、陣發(fā)性胡言亂語及記憶力倒退，完善CSF抗NMDAR抗體為1∶100，補(bǔ)充診斷抗NMDAR腦炎，完善胸腹部盆腔CT均正常，給予IVIG 1 g/(kg·d) ×2 d及甲潑尼龍沖擊3個(gè)療程治療后，繼續(xù)口服潑尼松45 mg 1次/d治療3周，此后每2周減5 mg。出院時(shí)患兒驚厥發(fā)作減少，無精神行為異常及刻板動(dòng)作，復(fù)查CSF中EBV-DNA陰性、抗NMDAR抗體為1∶3.2。出院后2個(gè)月隨訪，患兒暫無驚厥發(fā)作，認(rèn)知功能恢復(fù)正常。

2 討 論

EBV腦炎發(fā)病率的報(bào)道相差懸殊，在已明確病原體的病毒性腦炎中占15.4%～31%[7-8]，但實(shí)際的發(fā)病率可能還要更高，因?yàn)镋BV所致的亞急性或輕型腦炎往往被忽視。本研究中2例患兒均以發(fā)熱、驚厥起病，病程中未出現(xiàn)皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致，EBV腦炎可僅表現(xiàn)為CNS受累癥狀，而缺乏皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大等傳染性單核細(xì)胞增多癥的典型癥狀，這提示EBV腦炎可能是EBV直接侵犯CNS導(dǎo)致的原發(fā)性感染[6,9-10]。多數(shù) EBV 腦炎表現(xiàn)為急性起病，少數(shù)為慢性活動(dòng)性損害[6]。其臨床表現(xiàn)多樣，按發(fā)生頻率依次為發(fā)熱(93.8%)、顱高壓癥狀(57.8%)、驚厥發(fā)作(45.3%)、意識(shí)障礙(34.4%)、驚厥持續(xù)狀態(tài)(12.5%)、顱神經(jīng)麻痹(7.8%)及小腦共濟(jì)失調(diào)(4.7%)等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭[6,10]。頸阻及Babinski征陽性為其常見體征[10]。由于EBV腦炎癥狀并非特異，因此EBV腦炎的診斷還需結(jié)合EBV特異性抗體及EBV-DNA等結(jié)果。EBV相關(guān)抗原包括CA、EA及核抗原(NA)，可在EBV感染的不同時(shí)期產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，其中抗CA-IgM在感染早期出現(xiàn)，臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)數(shù)周至3個(gè)月，為新近EBV感染的標(biāo)志，抗CA-IgG持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至終生存在。抗EA抗體在急性感染晚期或復(fù)發(fā)感染時(shí)出現(xiàn)，其中抗EA-IgM在3～5周達(dá)高峰后逐漸消失?？筃A抗體出現(xiàn)于恢復(fù)期晚期，可持續(xù)終生，陽性常提示既往感染[4]。然而，EBV感染的血清學(xué)反應(yīng)復(fù)雜多樣，為診斷帶來一定的難度，同時(shí)特異性抗體在CNS局部產(chǎn)生需要一段時(shí)間，其產(chǎn)生的量還與患兒當(dāng)時(shí)的免疫狀態(tài)有關(guān)，從而使其診斷的敏感性和特異性降低。另外腦炎患兒因CSF蛋白增加，可能導(dǎo)致CSF抗體檢測(cè)假陽性，而CSF中EBV-DNA檢測(cè)陽性，可作為確診EBV腦炎的依據(jù)之一[11]。隨著二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，近年來國(guó)內(nèi)外報(bào)道了一系列重癥、罕見、疑難患兒利用CSF病原高通量基因檢測(cè)明確了CNS感染病原[12]，但目前尚未作為EBV腦炎的診斷依據(jù)，還需進(jìn)一步研究。本研究中例2患兒CSF病原高通量基因檢測(cè)到EBV，同時(shí)CSF中EBV-DNA為陽性，但血清EBV相關(guān)抗體均為陰性，因此疑診為EBV腦炎，但通過阿昔洛韋抗病毒治療后，患兒EBV-DNA轉(zhuǎn)陰，支持EBV腦炎的診斷，考慮本例患兒血清EBV相關(guān)抗體陰性可能與檢測(cè)時(shí)間較早有關(guān)。EBV腦炎患兒頭顱MRI異常率為41.5%～45.8%，皮質(zhì)、皮質(zhì)下及白質(zhì)均可受累，以細(xì)胞毒性水腫為主要表現(xiàn)，其他還包括脫髓鞘改變、腦萎縮、腦軟化及出血等[6,10]，影像學(xué)上受累部位與預(yù)后有關(guān)，局灶性腦皮質(zhì)或白質(zhì)受累者預(yù)后較好，半數(shù)丘腦受累者可出現(xiàn)后遺癥，腦干受累者死亡率高[13]。研究[6,10]報(bào)道47.5%～65.5%EBV腦炎患兒EEG異常，多數(shù)表現(xiàn)為背景異常，也可為癲癇樣放電，盡管EEG改變無特異性，但背景異常常在影像學(xué)改變之前出現(xiàn)。

本研究中2例EBV腦炎患兒分別在病程第12 d、第4 d出現(xiàn)精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)、言語障礙及認(rèn)知障礙，完善CSF抗NMDAR抗體陽性?？筃MDAR腦炎可能與感染有關(guān)，病原體包括單純皰疹病毒、流感病毒、肺炎支原體、乙腦病毒等，其中單純皰疹病毒被認(rèn)為與抗NMDAR腦炎關(guān)系最為密切[14]，但有關(guān)EBV感染繼發(fā)抗NMDAR腦炎的報(bào)道較少[2-3]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能是由于EBV感染會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元破壞，表面抗原暴露使機(jī)體免疫耐受平衡被打破，從而引發(fā)一系列的自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗NMDAR抗體[15]。另外也可能通過病毒分子模擬或共同抗原的機(jī)制使機(jī)體直接產(chǎn)生針對(duì)突觸蛋白的抗體所致[16]。結(jié)合本研究及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)EBV腦炎患兒與單純皰疹病毒腦炎患兒類似[15]，可在EBV腦炎病程中，尤其是在病程2個(gè)月內(nèi)繼發(fā)抗NMDAR腦炎[3,6]。因此EBV腦炎患兒在病程中若出現(xiàn)驚厥發(fā)作加重、精神行為異常、認(rèn)知障礙、言語障礙及不自主運(yùn)動(dòng)等癥狀時(shí)，需警惕繼發(fā)抗NMDAR腦炎等，需盡早完善相關(guān)抗體檢查。另外值得注意的是，與單純皰疹病毒腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎的患兒呈現(xiàn)“發(fā)病-緩解-再發(fā)”的雙相病程不同[17]，本研究中2例患兒在EBV腦炎急性期即繼發(fā)抗NMDAR腦炎，二者病程相重疊，該現(xiàn)象是否為EBV腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎的特點(diǎn)目前尚不明確。然而，也有EBV腦炎患兒在腦炎恢復(fù)期繼發(fā)抗NMDAR腦炎的報(bào)道[6]，因此其臨床特點(diǎn)及致病機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

目前尚沒有關(guān)于EBV腦炎的治療指南，其主要治療包括抗病毒和對(duì)癥支持治療，但抗病毒治療存在爭(zhēng)議[11]。阿昔洛韋、更昔洛韋等可降低EBV復(fù)制水平，可顯著縮短病程、提高預(yù)后[18]。但部分研究結(jié)果表明抗病毒治療對(duì)于病程及預(yù)后并無明顯影響，因此還需要大樣本前瞻性研究以明確抗病毒藥物在EBV腦炎中的療效。一旦EBV腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎，需及時(shí)啟動(dòng)免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIG和血漿置換。治療2周后，若療效不佳，可給予利妥昔單抗等二線免疫治療。本研究中例1患兒抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)后再次給予IVIG及甲潑尼龍治療，但療效不佳，隨后給予利妥昔單抗治療，病情好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。

綜上，EBV腦炎癥狀并非特異，且常缺乏傳染性單核細(xì)胞增多癥的典型癥狀，其診斷還需結(jié)合EBV特異性抗體及EBV-DNA等結(jié)果。EBV腦炎可繼發(fā)抗NMDAR腦炎，因此當(dāng)EBV腦炎患兒在病程中出現(xiàn)精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知障礙等癥狀時(shí)，需警惕繼發(fā)抗NMDAR腦炎，需盡早完善相關(guān)抗體檢查，及時(shí)啟動(dòng)免疫治療。