基于血清素1A受體對(duì)抗抑郁藥療效影響的抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究

林庭昀 趙心瑞

抑郁癥是心境或情感障礙性病變，發(fā)病因素多樣，疾病癥狀以抑郁為主。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥已經(jīng)成為全球第四大疾病。但由于抑郁癥的異質(zhì)性突出，其致病的病理機(jī)制至今仍未得到統(tǒng)一結(jié)論。當(dāng)前不少研究證實(shí)，5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙與抑郁癥的發(fā)生存在相關(guān)性，甚至有研究發(fā)現(xiàn)血清素1A 受體與抑郁癥使用的抗抑郁藥物療效存在關(guān)聯(lián)。21 世紀(jì)以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式逐漸流行于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，主要目的是根據(jù)患者的個(gè)體特征給予最針對(duì)性的治療方案。當(dāng)前這一模式也逐漸在精神疾病中得到研究，在抑郁癥的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式已成為新趨勢。

1 血清素1A受體與抗抑郁藥療效

1.1 血清素1A 受體與抑郁癥 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)血清素1A 自身受體表達(dá)有助于控制5-HT 能神經(jīng)元放電，還能控制5-羥色胺釋放，減輕抑郁癥癥狀表現(xiàn)[1]。有研究顯示，患抑郁癥后前額葉、顳皮質(zhì)部位突觸后血清素1A 受體表達(dá)會(huì)減低，另外在中縫核中的表達(dá)也有減少[2]。由上可知，抑制血清素1A 受體基因表達(dá)可升高抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。血清素1A 受體的基因多態(tài)性中被研究最多的是處于血清素1A 受體啟動(dòng)子區(qū)域的C（1019）G 基因，這一基因多態(tài)性和抑郁癥及抗抑郁藥物療效都有相關(guān)性。發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子-5（Hes-5）能對(duì)血清素1A 受體的C 等位基因表達(dá)產(chǎn)生抑制，不過對(duì)G 等位基因無相似作用。由上可知，G 等位基因可提升血清素1A 受體水平，突觸后膜5-HT1A 受體功能、5-HT 系統(tǒng)功能減低，其經(jīng)協(xié)同作用可減低5-HT系統(tǒng)功能。研究通過對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組純合G（-1019）等位基因顯著高于健康者，并推測G（-1019）等位基因在抑郁癥發(fā)展中影響顯著[3]。單胺能系統(tǒng)假說認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT、去甲腎上腺素表達(dá)下降可視作抑郁癥潛在病理、生理機(jī)制。

1.2 血清素1A 受體與抗抑郁藥療效 研究發(fā)現(xiàn)，利用5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物持續(xù)治療3 周，可促使5-HT 升高，進(jìn)而使突觸前膜自身血清素1A 受體表達(dá)下降[4]，另外隨著突觸后膜血清素1A 受體敏感性提升，兩者協(xié)同實(shí)現(xiàn)突觸間隙5-羥色胺表達(dá)升高，這一表現(xiàn)和SSRIs 類藥物效果發(fā)揮時(shí)間具有一致性。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吲哚洛爾除了可縮短SSRIs 類藥物效果發(fā)揮所需時(shí)間，還能促使藥物整體療效提升[5]。血清素1A 受體激動(dòng)劑之一的藥物丁螺環(huán)酮，其能夠特異性促使血清素1A自身受體出現(xiàn)脫敏，抑制突觸前膜自身血清素1A受體負(fù)反饋，并進(jìn)一步提升突觸間隙5-HT 表達(dá)，發(fā)揮抗抑郁作用[6]。

血清素1A 受體基因上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域C（1019）G 基因多態(tài)性會(huì)對(duì)復(fù)制與轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響，因?yàn)镚 等位基因無法與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子核DEAF-1 相關(guān)蛋白（NUDR）及Hes-5 產(chǎn)生結(jié)合，所以NUDR 效應(yīng)無法發(fā)揮，因此Hes-5 作用會(huì)遭到削弱，進(jìn)而引起血清素1A 受體表達(dá)升高[7]。這一等位基因也能經(jīng)提高細(xì)胞表面抑制性血清素1A 自身受體數(shù)量而減少抗抑郁藥物療效。一項(xiàng)針對(duì)中國漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)C/C 基因型攜帶患者對(duì)SSRIs 有更佳反應(yīng)，而對(duì)日本人群的研究則發(fā)現(xiàn)G/G 基因型攜帶患者臨床結(jié)局更好[8]。研究發(fā)現(xiàn)，相較于同甘氨酸的純合子，抑郁癥患者中天冬氨酸等位基因攜帶者恢復(fù)質(zhì)量更好[9]，不過這一研究結(jié)論尚未得到廣泛證實(shí)，還有待往后的繼續(xù)研究。一項(xiàng)研究顯示，抗抑郁藥用于rs10042486C/C、rs1364043T/T 基因型攜帶者可收獲更佳療效[10]。

2 抑郁癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用

2.1 抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ) 抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)是準(zhǔn)確性更高的診斷分類及分層方法，這一方法主要依病因病理機(jī)制標(biāo)準(zhǔn)分層患者，并使其成為治療反應(yīng)預(yù)測對(duì)象[11]。當(dāng)前，基因組學(xué)、神經(jīng)影像、代謝學(xué)都將抑郁癥療法匹配預(yù)測因子視作研究重點(diǎn)，而為了拓寬精準(zhǔn)療法的應(yīng)用，當(dāng)前少數(shù)研究準(zhǔn)備依據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐方向完善精神病學(xué)診斷，開發(fā)出匹配度更高的疾病分類方法、診斷方法，同時(shí)包含抑郁癥的分類標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。另外部分關(guān)于抑郁癥新分類的研究多是根據(jù)抑郁癥具體病理機(jī)制分析，其中部分研究認(rèn)為應(yīng)該按照特定癥狀機(jī)制、治療反應(yīng)聯(lián)系完善區(qū)分抑郁癥亞型。還有研究提出，抑郁癥根據(jù)邊緣系統(tǒng)、額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)中連接功能失調(diào)不同模式，可分為四種生物型，且這四種生物型雖關(guān)聯(lián)各臨床癥狀模式，但不能僅利用臨床特征來區(qū)分[13]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，腸道菌群作用、腦內(nèi)炎性免疫等均能在抑郁癥大診斷框架下劃分出病理意義更強(qiáng)的亞型[14]。

2.2 抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心 抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心為將無效療法排除、準(zhǔn)確預(yù)測治療結(jié)果，其中最重要的部分就是確定治療反應(yīng)的預(yù)測因子[15]。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域生物標(biāo)記是被視作有效性最高的預(yù)測因子，而抑郁癥治療的預(yù)測因子更加復(fù)雜。抑郁癥常表現(xiàn)出多種癥狀特征，因此治療上除了不但需要考慮基因、腦結(jié)構(gòu)，同時(shí)還需要考慮共病、體重、抑郁嚴(yán)重性、年齡[16]。因?yàn)橐钟舭Y涉及大量因素，多數(shù)醫(yī)師會(huì)選擇根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)選擇治療方案。大多數(shù)抑郁癥患者都需要嘗試不同療法，最終確定出一種最合適的方案。針對(duì)這一背景，研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁癥的癥狀、生物學(xué)預(yù)測因子對(duì)特定生物醫(yī)學(xué)療法的療效都具備預(yù)測價(jià)值[17]。其中癥狀學(xué)預(yù)測因子方面有研究顯示易激惹、焦慮性抑郁亞型對(duì)多種療效較差的藥物有預(yù)測價(jià)值?；诖颂岢鼋?jīng)因子分析后抽取于亞型的有更好穩(wěn)定性的癥狀維度這一方法，這樣能夠避免僅用已有亞型而出現(xiàn)的缺乏全面的情況[18]。興趣-活動(dòng)因子預(yù)測治療結(jié)果效度最佳，這一結(jié)論是學(xué)者基于傳統(tǒng)抑郁亞型因子分析而得出[19]。在藥物治療上癥狀學(xué)預(yù)測因子始終無法將生物學(xué)預(yù)測因子取代，生物標(biāo)記在其中發(fā)揮出重要作用。如C 反應(yīng)蛋白這一生物標(biāo)志物，其屬于關(guān)聯(lián)心血管疾病的炎性標(biāo)志物，研究顯示，血液中C 反應(yīng)蛋白＜1 mg/L 的患者應(yīng)用艾司西酞普蘭治療的療效更佳，而＞1 mg/L的患者應(yīng)用去甲替林治療可獲得更好效果[20]。

2.3 抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的輔助技術(shù) 挖掘臨床研究大數(shù)據(jù)是抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)輔助技術(shù)的重要一種，部分研究通過電子病歷信息判斷抗抑郁藥物的治療情況，分析患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[21]。若電子病歷系統(tǒng)連接部分生活生物樣本庫，則可提出豐富度更高的臨床細(xì)節(jié)。當(dāng)前轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等領(lǐng)域生成的大數(shù)據(jù)同樣是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要信息來源，在抑郁癥方面以抑郁癥藥物遺傳學(xué)研究受到的重視度最高，如抑郁癥序貫治療、以基因組為基礎(chǔ)的抑郁癥治療藥物，不過若要完全達(dá)成抑郁癥精準(zhǔn)療法選擇指導(dǎo)，單一研究選取的樣本數(shù)量依舊偏小[22]，主要是由于任一種療法都必須上千樣本量才能獲得有預(yù)測價(jià)值的基因信息，因此仍待更多研究論證。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因檢測指導(dǎo)個(gè)體化用藥

臨床藥物使用適應(yīng)證與劑量均為按照臨床試驗(yàn)中大多數(shù)研究對(duì)象的結(jié)果或某一結(jié)果的平均值而確定的，處方開具時(shí)醫(yī)生也無法明確患者是否符合藥物的有效范圍[23]。既往用藥模式包括疾病診斷、用藥方案確定、治療、臨床反應(yīng)監(jiān)測、治療方案調(diào)整，相比之下基于基因的個(gè)體化用藥方式包含疾病診斷、遺傳分析、確定用藥方案、治療[24]。類似于“私人訂制”的治療模式，這除了需要依賴患者病情、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)選擇藥物，也考慮了遺傳這一影響藥物使用效果的決定性因素，從而能確保藥物治療的有效性與安全性[25]。統(tǒng)計(jì)顯示，腫瘤疾病患者接受臨床經(jīng)驗(yàn)性的用藥治療，則有效率不超過30%[26]。藥物從進(jìn)入人體到完成代謝，多種基因多態(tài)性都會(huì)影響藥物代謝，如CYP2C19 基因突變會(huì)影響奧美拉唑代謝，代謝快的患者會(huì)出現(xiàn)藥量不夠的情況，代謝慢的患者會(huì)出現(xiàn)藥量過量的情況而引發(fā)藥物毒性[27]。另外，前藥會(huì)影響部分藥物代謝過程，如硫酸氫氯吡格雷片作為前藥之一，其代謝主要通過激活CYP2C19 基因完成，這一基因突變導(dǎo)致代謝無法激活，因此部分患者容易出現(xiàn)預(yù)后不良。在這種情況下，基因檢測就能夠協(xié)助實(shí)現(xiàn)藥物劑量的優(yōu)化，避免藥量不夠或藥量過剩的情況，確保每例患者均能達(dá)到良好的療效[28]。

氟西汀是多數(shù)國家首個(gè)應(yīng)用在臨床上的選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制藥，其作用靶點(diǎn)為5-HTT，編碼基因?yàn)镾LC6A4。有研究針對(duì)兩種類型的抑郁癥患者實(shí)施了為期6 周的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子區(qū)（5-HTTLPR）的多態(tài)性會(huì)對(duì)氟西汀的療效產(chǎn)生明顯影響[29]。5-羥色胺受體（5-HTR）基因是會(huì)對(duì)抗抑郁治療產(chǎn)生影響的一個(gè)重要候選基因。5-HTR1A 處在5 號(hào)染色體5q11.2-13，報(bào)道稱rs6295（1019C＞G）可對(duì)HTR1A 的轉(zhuǎn)錄起到調(diào)節(jié)作用[30]。關(guān)于優(yōu)化抑郁癥治療的國際預(yù)測研究（iSPOT-D）分析多種抗抑郁藥物與ABCB1 基因多態(tài)性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)攜帶rs10245483 位點(diǎn)G 等位基因者SSRIs 療效更好[31]。錢興山等[32]在藥物基因檢測確定ADRA2A、MDGA2 基因多態(tài)性之外，對(duì)采取米那普侖治療的抑郁癥患者行個(gè)體化治療，顯示基因檢測可迅速改善抑郁癥癥狀，減少藥品不良反應(yīng)。石曉曉等[33]探討細(xì)胞色素P450 酶2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性對(duì)氟西汀治療抑郁癥患者療效的影響，顯示CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)氟西汀抗抑郁癥治療有影響，CYP2C19 慢代謝型患者應(yīng)用氟西汀抗抑郁治療效果較好。董紅霞[34]報(bào)告精準(zhǔn)醫(yī)療基因檢測指導(dǎo)精神科用藥1 例患者，顯示納入的患者認(rèn)知功能有明顯改善，肝功能正常。許錦冰等[35]納入66 例符合《國際疾病分類》（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁發(fā)作患者，其中研究組根據(jù)藥物基因檢測報(bào)告選用文拉法辛治療，對(duì)照組根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)選擇文拉法辛治療，對(duì)比顯示研究組4、6、8 周末HAMD-24 評(píng)分均低于對(duì)照組，治療8 周后SDS 評(píng)分低于對(duì)照組，且研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。許錦冰等[36]在另一項(xiàng)研究中探討基因檢測指導(dǎo)用藥治療抑郁癥的時(shí)效性及預(yù)后，證實(shí)基因檢測指導(dǎo)用藥可降低藥物副作用，提高治療安全性，且對(duì)改善抑郁癥狀、社會(huì)功能價(jià)值明顯。

4 總結(jié)與展望

血清素1A 受體基因和抑郁癥的發(fā)生，以及抗抑郁癥藥物的使用療效均存在聯(lián)系，其表達(dá)變化可能是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在抑郁癥中的發(fā)展，主要目的為在抑郁癥治療中開發(fā)一套依據(jù)客觀治療反應(yīng)預(yù)測的標(biāo)準(zhǔn)化療法選擇流程，為實(shí)現(xiàn)這一目的，一方面需要整合多領(lǐng)域變量當(dāng)作預(yù)測因子，另一方面要基于病理機(jī)制形成抑郁癥分類，開發(fā)出更多新治療藥物。當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化治療受到了越來越多重視，但更多研究集中于腫瘤疾病中，精神類疾病的診療中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化治療理念還缺乏研究，因此在往后應(yīng)該更多注重精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化治療的廣泛研究，將其逐漸應(yīng)用于更多疾病診療中，以充分發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化治療的價(jià)值，也不斷推動(dòng)疾病診療的進(jìn)步。