馬來酸噻嗎洛爾用于嬰幼兒血管瘤的研究進展

張楊 侯壽梅 王森 歐水平

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是臨床上一種獨特的、良性的兒童內(nèi)皮細胞腫瘤，它可以發(fā)生在身體的不同部位，其中60%位于頭部和頸部，影響患者容貌[1，2]。根據(jù)病變深度分為表淺型(位于乳頭狀真皮層)、深部型(位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織)和混合型(同時具有淺表和深部血管瘤特點)[3]。多數(shù)嬰幼兒血管瘤在嬰兒出生后可以自行消退，其自然病程有明顯的階段性特征，初期快速增殖，隨后緩慢消退，通常最后能夠完全消退，但是仍有40%～50%的血管瘤消退后會留下各種后遺癥，往往會遺留紅斑、色素改變、毛細血管擴張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀[4,5]；極少數(shù)血管瘤生長在患兒身體的某些重要位置，隨著其快速增長，可能會引起嚴重的機體功能障礙，甚至危害生命，所以必須及時采取積極的治療策略。馬來酸噻嗎洛爾(timclol maleate,TM)作為一種非選擇性β受體阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)其局部外用對各型血管瘤均有一定的治療效果[6]，成為了大家研究關注的熱點。本文就β受體阻滯劑治療IH的作用機制以及馬來酸噻嗎洛爾不同治療形式作出綜述。

1 嬰幼兒血管瘤的發(fā)生機制

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷發(fā)展，近年來臨床上對IH的治療已經(jīng)取得了可喜的進步，然而IH的發(fā)病機制并未有明確的解答，為此，許多學者做了不同的研究，提出了不同的學說。

1.1 胎盤學說 North等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)IH對胎盤相關血管抗原，如：GLUT1、LeY抗原、FcγR11和merosin顯示出強烈的免疫反應，從這種獨特的共同血管表型中得到了啟發(fā)，提出了IH可能起源于已分化為胎盤表型的侵襲性血管母細胞或來自栓塞的胎盤細胞。Barnés等[8]研究證明了人類胎盤和IH的轉錄組具有很高的相似性和遺傳程序，這為胎盤學說提供了有力證據(jù)。Chen等[9]同樣提出了IH的發(fā)病機制可能是由胎盤細胞被栓塞引起的假設；推測這種細胞栓塞可以解釋IH的程序化細胞壽命[10]。

1.2 內(nèi)皮祖細胞(EPCs)來源學說 EPCs是一種血管干細胞，具有促進出生后血管發(fā)育的能力。內(nèi)皮祖細胞來源理論認為，IH是由循環(huán)內(nèi)皮祖細胞的克隆性擴張發(fā)展而來，導致血管生成或新生血管的形成[11]。這一理論提出后得到了許多研究結果的支持，Kleinman等[12]通過對CD34+AC133+和CD34+VEGFR2/KDL+ PBMCs的雙染色外周血單個核細胞的流式細胞術分析顯示，在患有IH的兒童血液樣本中循環(huán)EPCs的數(shù)量明顯增加，暗示循環(huán)EPCs水平的升高可能有助于這種血管腫瘤的形成。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)表達VEGFR-2和AC133的循環(huán)CD34(+)細胞構成了一個表型和功能不同的循環(huán)內(nèi)皮細胞群，可能在新生血管生成中起作用[13]，這些發(fā)現(xiàn)都很有利的支持了這一學說。

1.3 血管生成與血管發(fā)生學說 嬰兒血管瘤是一種血管生成(現(xiàn)有血管長出新血管)和血管發(fā)生(干細胞形成新血管)的紊亂，人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在胚胎發(fā)育和血管生成依賴性疾病中起重要作用[14]。Bielenberg等[15]通過免疫組織化學和mRNA檢測發(fā)現(xiàn)，與正常人表皮相比，增殖期血管瘤表達高水平的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子/血管通透性因子(VEGF/VPF)，但不表達內(nèi)源性血管生成抑制因子-β干擾素(IFN-β)，這些數(shù)據(jù)提示了IH與內(nèi)源性血管生成的正負調(diào)節(jié)因子之間的失衡有關；同時，有研究也提出了血管瘤中血管生成的程度取決于血管生成因子和抗血管生成因子的凈平衡的結論[16]，很好的支持了這一學說。

2 β-受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的作用機制

臨床上已經(jīng)證明了β-受體阻滯劑對IH有很好的治療效果，其作用機制也受到廣泛的關注，但還不是非常明確，得到廣泛認可的是以下幾種：促進血管收縮、抑制細胞生成、血管生成以及誘導細胞凋亡。

2.1 促進血管收縮 已經(jīng)證明β2受體在IH中高表達，這是以普萘洛爾為代表的β-受體阻滯劑發(fā)揮治療作用的靶點[17]。β-受體阻滯劑在IH早期可以通過阻斷β2受體引起血管平滑肌收縮從而達到減少血管血流量[18]。另外，內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)已經(jīng)被證實了在一些動靜脈畸形相關的血管重構和血管生成中起重要作用[19]，有學者發(fā)現(xiàn)，IH患者在使用了普萘洛爾之后，eNOS蛋白的表達下降，推測普萘洛爾可以通過抑制eNOS的表達后減少血管擴張因子NO的釋放從而使瘤體血管收縮[20]，在臨床上可以觀察到IH患者病情好轉，血管瘤瘤體變軟，體積減小，顏色變淺。

2.2 抑制細胞生成和血管生成 堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)這兩種促血管生成因子參與了IH的生長過程[21]，有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾通過下調(diào)RAF-絲裂原激活的蛋白激酶途徑，降低VEGF和bFGF基因的表達[22,23]；抑制細胞生成和血管生成從而抑制血管瘤的生長。還有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可以通過下調(diào)PI3K/Akt/eNOS/VEGF通路，使NO和VEGF的表達水平下降，達到抑制細胞生長進程進而誘導血管瘤細胞發(fā)生消退的效果[24]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在內(nèi)皮細胞遷移和管狀形成的過程中發(fā)揮著關鍵作用，抑制MMP-9的分泌能實現(xiàn)減少人體微血管內(nèi)皮細胞的體外侵襲和血管生成[25]。Thaivalappil等[26]研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療可減少IH患者尿中MMP-9的排泄量，提示了其分子通路可能代表了該藥的分子靶點。腎素-血管緊張素系統(tǒng)已經(jīng)被證實在IH的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，全身性腎素水平高可能是嬰兒血管瘤快速增殖的原因，但也有可能是局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這可能解釋了觀察到的IH對局部應用噻嗎洛爾的反應，通過抑制局部腎素水平最終減少血管緊張素Ⅱ水平[27]，導致增殖期IH的血管內(nèi)皮細胞增殖減少。

2.3 誘導細胞凋亡 β-受體阻滯劑在IH消退期的主要作用是通過誘導細胞凋亡，加速瘤體消退。有研究指出，普萘洛爾可能通過下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細胞CD147的表達來誘導細胞凋亡[28]。也有研究提出了可能的機制是通過減少VEGF同時升高血管生成素2(Ang2)水平[29]，從而使IH細胞凋亡。另外，也有實驗發(fā)現(xiàn)普萘洛爾通過下調(diào)Bcl-2基因[30]、NF-κB[31]的表達來促進瘤體內(nèi)細胞的凋亡速度，實現(xiàn)瘤體消退。Sipkova等[32]在局部使用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH時發(fā)現(xiàn)，馬來酸噻嗎洛爾可以選擇性誘導內(nèi)皮細胞凋亡，加快瘤體消退。

王皖軍等[33]發(fā)現(xiàn)馬來酸噻嗎洛爾對血管瘤內(nèi)皮細胞(HemEC)增殖活性的抑制作用呈劑量依賴性逐漸增強，證實了馬來酸噻嗎洛爾能明顯抑制HemEC增殖，促進HemEC的凋亡。

3 馬來酸噻嗎洛爾臨床應用制劑

3.1 溶液劑 Jefferson等[34]用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療了一例大的節(jié)段性IH，累及左側眼周區(qū)域，導致左側眼瞼閉合，視軸受阻的5個月男嬰，治療方法按照2次/d，3滴/次馬來酸噻嗎洛爾溶液，在清潔的皮膚表面，用食指將溶液涂抹到覆蓋在病變上的皮膚上，直到三滴都被吸收，治療4個月后，復查顯示視軸障礙減少，視力恢復，連續(xù)治療12個月后，眼周血管瘤幾乎完全消退，提示馬來酸噻嗎洛爾耐受性好，治療效果顯著。Xu等[35]應用了馬來酸噻嗎洛爾滴劑局部涂抹治療嬰幼兒淺表性血管瘤35例，每12小時給藥1次，平均持續(xù)22周，治療總有效率 82.8%(29/35)，未觀察到馬來酸噻嗎洛爾滴劑治療的全身或局部不良反應，對所有患兒都有很好的耐受性，對嬰兒的血壓和心率沒有影響，證明了局部應用馬來酸噻嗎洛爾滴劑治療淺表性IH是相對安全的。

He等[36]用頻譜多普勒超聲預測了外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療IH的遠期療效，在首次就診和治療1個月后，進行彩色多普勒超聲檢查和頻譜多普勒超聲檢查，治療結果顯示在0～6個月大的IH患兒中，外用0.5%的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療6個月可使近2/3的病例出現(xiàn)血管瘤消退，其中5～6個月大的患兒在治療開始時、淺表血管瘤和軀干血管瘤的消退率最高，治療結果都證明了外用馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH是有效且患兒耐受性好，是相對安全的。

臨床上用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液對確診為IH并且年齡在2個月以內(nèi)的患兒進行了治療，治療方法為每3小時一次，為期3個月。治療結果顯示所有患兒中有2例患兒出現(xiàn)不良反應，予以停止治療，其余患兒瘤體張力均有不同程度的降低，顏色變淡，體積縮小，對淺表型有效率為100%，混合型有效率55.56%，深部型有效率。表明了局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液對淺表型和混合型IH具有明確的療效；同時發(fā)現(xiàn)對2個月以內(nèi)的患兒在其一旦發(fā)現(xiàn)瘤體就采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外涂，可以很好的控制瘤體增長，瘤體越小越淺表治療效果越好，治愈后瘢痕越少，患兒無痛苦，給藥方便，不影響患兒日常生活并且停藥后無明顯反彈[37]。

有一項回顧性研究得到，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于治療IH的用法用量為每天外涂6次治療效果最好，值得在臨床上推廣[38]。馬來酸噻嗎洛爾溶液劑是目前臨床應用較多的劑型，一項報告指出了局部使用馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH的每日最大安全劑量的簡化計算，即每千克體重1滴藥物[39]，為臨床使用提供了依據(jù)。

3.2 凝膠劑 Semkova等[40]報告了一項前瞻性研究的初始階段，對25名患者，39個局部的淺表血管瘤進行了為期2個月的0.1%馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療，患者均涂抹馬來酸噻嗎洛爾凝膠1滴/cm2于血管瘤表面，5次/d，每隔4周使用全球評估評分法(GAS)對治療效果進行評估。其中24名患者完成了完整的治療，用藥2個月后，患者血管瘤基本消退并且停藥，在后4個月的隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復發(fā)病例。評估發(fā)現(xiàn)所有血管瘤均有改善，平均得分為2.56(1.67～3)，與基線相比平均百分比變化為85%(55.6%～100%)，其中4名兒童血管瘤完全消退，GAS分數(shù)為3。這些數(shù)據(jù)證實馬來酸噻嗎洛爾凝膠是一種非常有效且相對安全的治療小規(guī)模、局部性、淺表性IH的藥物。Danarti等[41]也做了一項前瞻性研究，評估了外用超強效皮質(zhì)類固醇與外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑和凝膠劑的療效比較；最后發(fā)現(xiàn)0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液和凝膠劑在縮小淺表性IH體積方面明顯優(yōu)于外用超強皮質(zhì)激素，用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液和凝膠劑治療的淺表性IH比外用超強皮質(zhì)激素治療的表面積減少更明顯，兩組患者均未出現(xiàn)任何不良反應。另外一項隨機雙盲前瞻性臨床研究，評估了不同濃度的馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療淺表型IH的臨床療效和安全性[42]，結果顯示外用1%、0.5%和0.1%馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療IH的總有效率為62.3%，證明了馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型IH安全有效。

有研究開發(fā)了0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠的新劑型，并對321例淺表性IH患者進行了治療，來評價其治療淺表性IH的有效性和安全性[43]。這種馬來酸噻嗎洛爾水凝膠每天使用3次，平均療程7.1個月；采用視覺模擬評分法(VAS)根據(jù)美容效果評價治療反應。治療后VAS評分平均提高76.4分，其中優(yōu)126例(39.3%)，良159例(49.5%)，可33例(10.3%)，差3例(0.9%)。患者均未觀察到嚴重不良反應。證明了這種新型外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠是治療淺表性IH的合適候選藥物，具有令人滿意的臨床反應和輕微的不良反應，并為外用馬來酸噻嗎洛爾治療淺表性IH提供了支持性證據(jù)和經(jīng)驗。

3.3 聯(lián)合治療 Li等[44]對比了口服普萘洛爾聯(lián)合外用馬來酸噻嗎洛爾與單用普萘洛爾治療口腔頜面部混合性IH的療效和安全性。31例口腔頜面部混合性IH患者，分為試驗組(A組)14例口服普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療，對照組(B組)17例單用普萘洛爾治療，計劃療程為8個月。結果顯示，與治療前比較，大多數(shù)患者在治療后產(chǎn)生顯著的變化，血管瘤的顏色明顯變淺或瘤體體積減小。A組VAS分數(shù)高于B組(P=0.043)，A組療程短于B組(P=0.037)，2組均未觀察到明顯不良反應，提示了口服普萘洛爾聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療混合型IH的療效優(yōu)于口服普萘洛爾，且耐受性好，副作用輕，可以縮短療程并減少普萘洛爾的全身用藥量。有很多研究也注意到聯(lián)合應用的優(yōu)勢，在臨床上不斷被證實，口服普萘洛爾聯(lián)合外用馬來酸噻嗎洛爾治療IH療效好，能明顯縮短療程[45，46]。

Zhu等[47]觀察了90Sr-90Y敷貼聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液治療淺表性IH的療效，72例患者分為2組，觀察組37例和對照組35例，觀察組給予小劑量90Sr-90Y聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療，對照組給予等量90Sr-90Y加0.9%氯化鈉溶液治療。治療結果顯示，第1療程治療結束后，觀察組的治愈率為33.3%，明顯高于對照組的18.32% (P<0.05)，2組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。這就體現(xiàn)了小劑量90Sr-90Y聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療淺表性IH起效快，療效好，無明顯不良反應，可以作為一種臨床適用的干預措施。同樣相似的聯(lián)合應用也有馬來酸噻嗎洛爾溶液劑外敷聯(lián)合32P敷貼治療IH，同樣取得了良好的治療效果，有效降低了不良反應發(fā)生率，但是遠期療效還需進一步跟蹤監(jiān)測[48]。

朱珠等[49]評估了局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合染料激光治療中風險增殖期嬰幼兒血管瘤的臨床療效和安全性；120例處于增殖期的IH患者隨機雙盲分為馬來酸噻嗎洛爾治療組(40例)，激光治療組(40例)，聯(lián)合治療組(40例)，療程為6個月治療結果顯示，與聯(lián)合治療組相比較，其他2組患兒的臨床治療總體有效率均明顯低于聯(lián)合治療組(P<0.05)；而馬來酸噻嗎洛爾治療組與激光治療組比較，2組患兒的臨床治療總體有效率沒有顯著性差異(P>0.05)；在不良反應的發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組顯著少于其余2組，其余2個治療組之間相比無明顯差異；證明了外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合染料激光治療中度風險增殖期IH有更好的治療效果，有效減少了不良反應發(fā)生率[50]。一項研究利用2 940 nm Er:YAG輔助0.5% 馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療嬰幼兒深部血管瘤取得了確切療效，且無不良反應[51]，被認為是治療嬰幼兒深部血管瘤安全有效的方法。

另外，馬來酸噻嗎洛爾還與其他藥物一起聯(lián)合使用也對IH有一定的療效。李琳等[52]采用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合曲安奈德治療混合型IH患兒，效果明顯。治療采用兩步法，患兒在血常規(guī)和凝血功能正常情況下，在瘤體邊緣正常皮膚刺入瘤體，緩慢放射狀注射藥物。局部注射3 d后，使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液濕敷瘤體，早晚2次。治療結果顯示聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單獨局部封閉治療，馬來酸噻嗎洛爾的局部滲透作用能夠縮短治療時間從而減少曲安奈德的不良反應，但臨床使用較少，需要大樣本驗證。趙菊花等[53]使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合鹵米松乳膏治療淺表型IH，患兒先使用鹵米松乳膏涂抹于瘤體表面，在使用馬來酸噻嗎洛爾濕敷30 min，2次/d，與單獨使用馬來酸噻嗎洛爾濕敷治療做了療效比較。治療結果顯示馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合鹵米松乳膏的治療方法起效時間早，總有效率高于單用馬來酸噻嗎洛爾。

4 總結

雖然IH的發(fā)病機制尚不完全清楚，但是隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，IH的治療已經(jīng)從“等待觀察”轉變?yōu)榉e極治療的治療策略[54]。對于新生兒來說，越早發(fā)現(xiàn)越早治療對新生兒的傷害越小，有部分幼兒家長會把IH當作胎記而耽誤最好的治療時機，往往會加重病情。自2008年法國醫(yī)生Léauté-Labrèze等[55]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對血管瘤治療有效以來，目前公認的IH一線治療是口服非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，具有顯效快、療效明顯，患兒耐受性良好，能顯著縮短血管瘤病程，但仍存在一定的全身不良反應，口服普萘洛爾并非特別適宜面積較小和位置淺表血管瘤的治療。

馬來酸噻嗎洛爾作為一種非選擇性β腎上腺素受體拮抗劑，已經(jīng)被廣泛證明了其局部外用對淺表性或者混合性IH淺表部分有明確的治療作用，可以作為淺表型IH的首選局部外用藥物，可能與口服普萘洛爾有相同的作用機制，且無系統(tǒng)不良反應，安全性優(yōu)于口服普萘洛爾，其給藥容易，耐受性好，在瘤體局部濃度高，是更為安全的一種治療方法。目前國內(nèi)除了馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外，尚無商品化的馬來酸噻嗎洛爾外用制劑，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于治療時透皮吸收需要多次反復使用，加上敷藥后容易蒸發(fā)，這就造成了患兒依從性較差，局部用藥起效慢。未來還需要開發(fā)克服角質(zhì)層限制，經(jīng)皮滲透性更好，藥效更快更好并且方便使用的局部外用新劑型。