424例兒童肺炎鏈球菌感染性疾病的臨床分析

嚴金鳳，朱曉華

（1.湖北省荊州市中心醫(yī)院兒科，荊州 434000；2.江西省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006）

肺炎鏈球菌感染性疾病是世界衛(wèi)生問題之一，隨著疫苗應(yīng)用及廣譜抗生素的廣泛使用和濫用，肺炎鏈球菌感染性疾病的流行病學(xué)及藥敏結(jié)果發(fā)生了一定的變更[1-2]，多重耐藥的肺炎鏈球菌感染的發(fā)生率也逐年增高，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。由于兒童免疫系統(tǒng)未發(fā)育完善，當黏膜破壞、菌群失調(diào)等因素，肺炎鏈球菌進入呼吸道，從而可導(dǎo)致中耳炎、肺炎、敗血癥、腦膜炎等疾病，嚴重威脅患兒生命健康[3]，目前肺炎鏈球菌感染性疾病仍有很高的發(fā)病率和死亡率，部分疾病有嚴重的后遺癥[4-5]。肺炎鏈球菌感染始終是導(dǎo)致嬰幼兒嚴重疾病的首要因素，而且肺炎鏈球菌是嚴重威脅兒童健康的常見病原菌之一。合并肺炎鏈球菌感染，會增加疾病死亡和并發(fā)癥的風險[6-8]，同時肺炎鏈球菌的實驗室培養(yǎng)所需時間長，易受各種因素的影響，因此也會消耗大量的人力及醫(yī)療資源，因此臨床工作中我們需加強對肺炎鏈球菌感染的認識，早期識別肺炎鏈球菌感染性疾病，及時合理的給予治療，分析肺炎鏈球菌感染性疾病臨床特征對肺炎鏈球菌感染性疾病的診斷和治療有著非常重要的意義。本研究回顧性分析我院424例住院治療的肺炎鏈球菌感染性疾病患兒臨床特征、治療用藥和預(yù)后情況，總結(jié)肺炎鏈球菌感染性疾病臨床特點及治療藥物選擇，抗肺炎鏈球菌感染治療藥物敏感和耐藥性情況以及肺炎鏈球菌感染性疾病臨床預(yù)后，該研究將為臨床更好的早期識別兒童肺炎鏈球菌感染性疾病，規(guī)范臨床合理用藥提供更多的理論依據(jù)，并探討實驗室檢查對臨床診療的實際指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月至2018年12月期間在我院住院的在痰液、肺泡灌洗液、分泌物、血液、腦脊液、胸水等標本中分離培養(yǎng)出肺炎鏈球菌菌株的患兒為研究對象，共424例，患兒均有完整的住院資料，菌株均為不同患兒的非重復(fù)菌株。

1.2 研究方法 通過查閱住院病歷，收集肺炎鏈球菌感染性疾病424例，資料包括有：性別，年齡，發(fā)病季節(jié)，標本來源，所致疾病類型，合并病原體（7項呼吸道病毒抗原、血清巨細胞病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、柯薩奇病毒等），住院天數(shù)，藥物試驗結(jié)果、抗菌藥物選擇比較及治療轉(zhuǎn)歸等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 臨床數(shù)據(jù)用EXCLE作初步處理，在SPSS 17.0統(tǒng)計軟件上進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較通過t檢驗進行分析。P＜0.05有差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎鏈球菌感染性疾病的臨床特征424例肺炎鏈球菌感染性疾病中男性患兒有295例，占69.58%；女性患兒有129例，占30.42%；男女比例2.29∶1，男性多于女性。發(fā)病年齡范圍為28天至12歲，其中≤1歲12例，占2.83%；1~3歲312例，占73.58%；3~6歲88例，占20.75%；≥6歲12例，占2.83%；患兒以年齡1~3歲（312例，73.58%）為多見。我院肺炎鏈球菌感染性疾病四季均有發(fā)病，其中春季（1~3月）為161例（37.97%），夏季（4~6月）為87例（20.52%），秋季（7~9月）為54例（12.74%），冬季（10月~12月）為122例（28.77%），肺炎鏈球菌感染性疾病多冬春季發(fā)病，占66.75%。兒童肺炎鏈球菌導(dǎo)致疾病類型以支氣管肺炎最多見（372例，87.34%），其次是菌血癥（20例，4.72%）、支氣管炎（15例，3.54%）、腦膜炎（12例，2.83%）、化膿性中耳炎（3例，0.71%）和膿胸（2例，0.47%）。共分離424株肺炎鏈球菌菌株，其中以痰標本檢出陽性率最高（365株，占86.08%），其次為肺泡灌洗液標本（22株，占5.19%）、血液標本（20株，4.72%）、腦脊液標本（12株，2.83%）、耳分泌物標本（3株，0.71%）、胸水標本（2例，0.47%）。

2.1.2 混合病原檢出情況 共檢出的424例肺炎鏈球菌感染性疾病中，其中單一感染肺炎鏈球菌的患兒176例，占41.51%；混合其他病原感染有248例，占58.49%，混合感染病例數(shù)多于單一感染例數(shù)。其中呼吸道合胞病毒感染133株、巨細胞病毒50株、流感病毒28株、腸道病毒18株、腺病毒9株、EB病毒4株、單純皰疹病毒2株、肺炎支原體47株、肺炎衣原體25株、嗜肺軍團菌7株、百日咳桿菌7株。混合感染以混合病毒感染為主，其中呼吸道合胞病毒感染最常見，有133例，占53.63%，而混合不典型病原體、其他細菌感染者不多。

2.2 我院肺炎鏈球菌菌株藥物敏感試驗結(jié)果分析所有分離出的肺炎鏈球菌菌株對左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素、替考拉寧、利福平等這些藥物的均敏感；對青霉素、頭孢噻肟鈉及阿莫西林 的 敏 感 率 分 別 是94.24%（393/417）、87.94%（372/423）和84.64%（358/423）；肺炎鏈球菌主要對紅霉素、林可霉素、四環(huán)素、復(fù)方新諾明耐藥，耐藥率 分 別 是98.08%（408/416）、95.19%（396/416）、84.05%（353/420）、76.37%（320/419）。

2.3 肺炎鏈球菌感染性疾病的臨床抗菌藥物選擇肺炎鏈球菌感染性疾病臨床用藥通常在實驗室檢出結(jié)果前選擇經(jīng)驗性用藥，臨床選藥與最終藥物敏感結(jié)果相符的有340例，符合率占80.19%（340/424），后根據(jù)藥敏結(jié)果進行調(diào)換藥有84例，僅占19.81%（84/424）。

2.4 在治療轉(zhuǎn)歸比較上424例肺炎鏈球菌感染性疾病病例中有1例死亡，死亡率為0.24%，其余病例均好轉(zhuǎn)治愈出院。單一肺炎鏈球菌感染病例與混合其他病原體感染的病例平均住院時間分別是8.13±4.82天和8.36±5.54天，混合感染住院天數(shù)較單一感染延長，但兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.451，P=0.652）。

3 討論

肺炎鏈球菌是一種寄生于鼻咽部的常見病原體，一般不致病，但當正常黏膜屏障破壞、人體免疫力低下、或者其他病原體入侵時，肺炎鏈球菌到達身體某個部位，從而引起相應(yīng)的疾病，輕癥可以導(dǎo)致化膿性中耳炎、支氣管炎及支氣管肺炎，重癥可以導(dǎo)致敗血癥、胸膜炎、腦膜炎等[3]。肺炎鏈球菌感染性疾病是兒童感染性疾病中較為常見的疾病，也是居第一位的5歲以下兒童死亡的所謂“疫苗可預(yù)防疾病”的疾病[9]，嚴重威脅兒童健康。而且近年來隨著肺炎鏈球菌疫苗的陸續(xù)推廣及抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使肺炎鏈球菌感染性疾病的流行病學(xué)、藥敏、治療以及轉(zhuǎn)歸、預(yù)后等情況發(fā)生了一些變化，因此早期正確識別兒童肺炎鏈球菌感染性疾病的臨床特征并及時給予規(guī)范治療，對改善疾病的預(yù)后尤為重要。

我們對2018年1月至2018年12月期間在我院住院的424例肺炎鏈球菌感染性疾病患兒的臨床特征、用藥及預(yù)后等資料進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌感染性疾病男女比例不一致（2.29∶1），以男性多見，與國外報道一致[10]。在424例肺炎鏈球菌感染性疾病中有91.27%（387/424）分布在1~6歲兒童，其中1~3歲年齡組發(fā)病率高達73.58%（312/424），3~6歲 年 齡 組 發(fā) 病 率 為20.75%（88/424），小于1歲和大于6歲年齡組發(fā)病率均為2.83%（12/424），這與韓菲等[11]報道肺炎鏈球菌發(fā)病率小于1歲年齡組發(fā)病率（56.25%，126/224）顯著高于1~3歲年齡組（23.21%，52/224）和3~7歲年齡組（20.54%，46/224）有差異，可能原因是肺炎鏈球菌感染性疾病的臨床特征有地域差異。但本資料數(shù)據(jù)與國內(nèi)其他研究相符[12-13]，原因可能是1~3歲年齡段的兒童為嬰幼兒，免疫系統(tǒng)發(fā)育不太完善，血管豐富，容易感染，外加此階段兒童缺少鼻毛，氣道黏膜柔嫩，氣管、支氣管管腔狹窄，纖毛運動差等生理解剖上的因素導(dǎo)致病原菌不易排出而易于擴散[14]。而小于1歲兒童感染率低，分析原因可能是嬰兒體內(nèi)存在來自母體提供的免疫力，而大于6歲的兒童免疫系統(tǒng)基本發(fā)育完善，具有較強的免疫記憶。肺炎鏈球菌感染隨著年齡增加發(fā)病率逐漸降低，故對于嬰幼兒等高危人群需注意防護，提高免疫力。肺炎鏈球菌感染性疾病有明顯的季節(jié)性變化，以冬春季為主，尤其最高于12月和1月。冬春季節(jié)的干冷、寒風等氣候可能通過破壞鼻咽部黏膜而促進病原體入侵，恰逢假期，個體接觸時間相應(yīng)增加，而且該時期流感、副流感等呼吸道病毒的高發(fā)也增加了感染肺炎鏈球菌風險[15]，這與國內(nèi)研究報道相符[16-17]。從標本來源上看，我院肺炎鏈球菌的檢出來源多種多樣，但由于肺炎鏈球菌常定植于鼻咽部，取樣無創(chuàng)簡單且操作方便，故痰標本常見，這與鄧素翰等[18]研究一致。兒童肺炎鏈球菌疾病感染類型以支氣管肺炎最多見，占87.34%，其次是菌血癥、支氣管炎、腦膜炎等疾病，與Araceli Soto-Noguero'n等[19]研究報道的肺炎發(fā)生率78.1%相接近，提示肺炎鏈球菌是引起支氣管肺炎常見的細菌感染病原體。

病毒與細菌相互作用，可破壞上皮細胞屏障，促進病原體的附著和定值，當肺炎鏈球菌感染機體后，使得機體免疫力下降從而引發(fā)多重混合感染[20-21]，本資料數(shù)據(jù)顯示我院肺炎鏈球菌單一感染和混合感染的比例為1∶1.41，可見肺炎鏈球菌以混合感染多見，其中混合感染中以混合病毒感染最多，呼吸道合胞病毒感染排在首位，呼吸道合胞病毒是小年齡段嬰幼兒最常見感染病原，嬰兒不能從母體獲得保護性抗體，而且他們免疫系統(tǒng)尚未完善，外加呼吸道合胞病毒具有很強的抗寒性，它能在低溫下仍然保持穩(wěn)定，易于傳播，低溫會導(dǎo)致兒童毛細血管收縮引起呼吸道痙攣和缺血，從而導(dǎo)致纖毛運動減弱，從而減弱呼吸道上皮細胞中呼吸道合胞病毒清除[22]，因此肺炎鏈球菌感染性疾病的患兒需高度警惕合并呼吸道合胞病毒感染可能。除此之外，在肺炎鏈球菌疾病的混合感染中，合并感染非典型病原體以肺炎支原體為主，與Chih-Yung Chiu等[23]研究報告一致，細菌感染也可能通過影響局部呼吸免疫系統(tǒng)和功能改變來激發(fā)肺炎支原體感染。因此，在肺炎鏈球菌感染性疾病的診治中，臨床醫(yī)師需重視是否混合其他病原體感染，并盡早采取干預(yù)措施。

隨著抗菌藥物的廣泛使用、耐藥克隆的傳播以及疫苗接種等多種因素影響，導(dǎo)致肺炎鏈球菌耐藥是世界范圍內(nèi)的一個嚴重問題，在世界發(fā)展中國家尤為突出。2018年中國兒童細菌耐藥監(jiān)測[24]報道顯示肺炎鏈球菌對以上三種抗菌藥物的耐藥率分別為97.7%、93.5%、70.6%；而本資料數(shù)據(jù)中肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素和四環(huán)素的耐藥率分別是98.08%、95.19%、84.05%，且未發(fā)現(xiàn)對左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素、替考拉寧、利福平耐藥菌株，這與國內(nèi)外同類研究結(jié)果相近[25-28]。對比上述研究顯示肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素和四環(huán)素等多種抗生素的耐藥率呈逐漸上升趨勢。目前耐藥細菌由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展，如肺炎鏈球菌可同時對大環(huán)內(nèi)脂類-林可霉素-鏈陽菌素類耐藥。故對于單一的肺炎鏈球菌感染不推薦合用林可霉素或克林霉素。大環(huán)內(nèi)脂類抗生素主要是抑制細菌蛋白質(zhì)合成，其機制為不可逆的結(jié)合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，而林可霉素、克林霉素在細菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點與大環(huán)內(nèi)脂類相同或相近，故合用時可能發(fā)生拮抗作用易產(chǎn)生細菌耐藥。此外肺炎鏈球菌對林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐藥性，也與大環(huán)內(nèi)脂類存在交叉耐藥性，故經(jīng)驗性治療單一感染肺炎鏈球菌感染時不推薦使用。

臨床考慮為肺炎鏈球菌感染性疾病，可以參考我國肺炎鏈球菌疾病診治與防治建議[3]，考慮合并其他常見病原體感染的可能性和當?shù)貐^(qū)域的抗菌素耐藥性趨勢來進行抗菌藥物的選擇，臨床治療中可盡早經(jīng)驗性選藥及時治療并提高治療療效。本研究所有肺炎鏈球菌感染性疾病患兒均應(yīng)用抗菌素治療，我院經(jīng)驗性治療方案為β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類抗菌素治療，臨床選藥與最終藥物敏感結(jié)果基本符合，符合率高達80.42%，后根據(jù)藥敏結(jié)果換藥僅占19.58%，故臨床上我們結(jié)合肺炎鏈球菌疾病臨床特征盡可能早期識別肺炎鏈球菌感染病例，一旦擬診斷為肺炎鏈球菌感染，在無實驗室細菌藥敏檢測結(jié)果的情況下，我們可考慮經(jīng)驗性抗菌藥物治療，第一時間恰當有力的抗菌治療可以更好的提高患者的好轉(zhuǎn)治愈率。

肺炎鏈球菌感染性疾病每年仍超過50萬名兒童死亡[4]。我們研究收集的424例肺炎鏈球菌感染性疾病患兒中僅有1例死亡病例，占全部病例的0.24%，而這例死亡病例僅僅發(fā)現(xiàn)只是肺炎鏈球菌的單一感染。分析該病例死亡原因，該患兒為肺炎鏈球菌肺炎病例，年齡10月余，體重7 kg，合并有營養(yǎng)不良，和先天性遺傳代謝病，我們考慮影響死亡的因素不僅僅與是否為混合感染有關(guān)，患兒的營養(yǎng)狀況、其他基礎(chǔ)疾病等情況也是導(dǎo)致死亡發(fā)生不容忽視的方面，這與國內(nèi)外報道的肺炎鏈球菌感染性疾病的預(yù)后與患兒發(fā)病年齡段、營養(yǎng)條件、合并的病原體、疾病類型等有關(guān)的觀點相符合[6,29-30]，患兒營養(yǎng)不良，年齡小于1歲，又有原發(fā)基礎(chǔ)疾病，因此增加了肺炎鏈球菌感染死亡的風險。我們研究發(fā)現(xiàn)混合其他病原感染的住院病例較單一感染住院天數(shù)延長，這也提示混合其他病原感染也可能讓原有疾病變得更復(fù)雜，從而影響疾病預(yù)后。

因此我們在臨床中一定要關(guān)注肺炎鏈球菌感染，重視肺炎等常見疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)在疾病診療中密切觀察病情變化，除要不斷積累經(jīng)驗、拓展思路外，還要借助檢測手段積極尋找可能的感染病原，合理用藥選擇，避免細菌耐藥，兼顧混合感染可能，不忽視高危因素，不斷提高臨床診療水平，改善預(yù)后。今后我們還需收集觀察更多的肺炎鏈球菌感染病例，通過大樣本的臨床數(shù)據(jù)分析更好地總結(jié)疾病臨床特征，提高對臨床識別的指導(dǎo)價值，進一步探討影響肺炎鏈球菌疾病預(yù)后的相關(guān)影響因素，降低死亡率，減少肺炎鏈球菌感染性疾病對兒童健康的危害。