重慶市初復(fù)治成人耐多藥肺結(jié)核患者臨床療效與轉(zhuǎn)歸分析

李同心 周刊 李曉旭 周奉 楊伏萍 周剛 馬旭玥 蔣明英

目前耐藥結(jié)核仍然是一項(xiàng)全球公共衛(wèi)生危機(jī)，同時(shí)也是全球結(jié)核病控制工作的難題。在全球范圍內(nèi)，3.4%的新發(fā)結(jié)核病與18%既往治療過(guò)的結(jié)核病病例為MDR/RR-TB[1]。近年來(lái)，重慶地區(qū)肺結(jié)核耐藥疫情較嚴(yán)重[2-4]，且耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)臨床療程長(zhǎng)、費(fèi)用高，給國(guó)家和患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦，但早期發(fā)現(xiàn)可以縮短療程，提高治愈率。為進(jìn)一步了解現(xiàn)階段重慶地區(qū)MDR-PTB患者療效、轉(zhuǎn)歸情況，本文收集了重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心(重慶市耐多藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院)2013年1月至2016年1月548例MDR-PTB患者的臨床病歷和相關(guān)資料，對(duì)其治療效果及轉(zhuǎn)歸因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，期望為本地區(qū)成人耐多藥結(jié)核病的精準(zhǔn)治療和防控提供可靠依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心2013年1月至2016年1月收治住院痰液分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性且具有較完整病案信息記錄的548例成人MDR-PTB患者臨床病歷和相關(guān)資料(除37例失訪者外均有完整的隨訪記錄)。本研究經(jīng)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1 痰液分枝桿菌分離培養(yǎng)

留取患者痰液標(biāo)本按照《分枝桿菌分離培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化操作程序及質(zhì)量保證手冊(cè)》[5]和BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養(yǎng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)操作說(shuō)明書(shū)采用堿處理-中和離心沉淀法進(jìn)行液化處理，離心后的沉淀物用PBS重懸，重懸物同步接種于MGIT和中性羅氏培養(yǎng)基。結(jié)果記錄參照《分枝桿菌分離培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化操作程序及質(zhì)量保證手冊(cè)》[5]。本研究中以上兩種培養(yǎng)方。法任意一種結(jié)果為陽(yáng)性均提示樣本培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性。

2 藥物敏感性試驗(yàn)

按照文獻(xiàn)[6]對(duì)培陽(yáng)分枝桿菌菌株采用比例法進(jìn)行抗結(jié)核藥物敏感性試驗(yàn)，含一線抗結(jié)核藥物(異煙肼、鏈霉素、利福平和乙胺丁醇終濃度分別為0.2 μg/mL、4 μg/mL、40 μg/mL、2 μg/mL)和二線藥物(左氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素終濃度分別為2 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL)，同時(shí)使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對(duì)硝基苯甲酸(PNB)進(jìn)行菌株鑒定，TCH、PNB藥物終濃度分別為5 μg/mL、500 μg/mL。每批藥敏試驗(yàn)均使用MTB標(biāo)準(zhǔn)參考菌株(H37Rv敏感株)進(jìn)行同步室內(nèi)質(zhì)量控制，要求對(duì)所有抗結(jié)核藥物全部敏感。要求接種高稀釋度菌液(10-4mg/mL)，且對(duì)照培養(yǎng)基菌落數(shù)不低于20個(gè)，否則要求從對(duì)照管傳代重新做藥敏試驗(yàn)。

3 臨床診斷和治療

本研究MDR-PTB患者的診斷參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[7]。根據(jù)患者用藥史和抗結(jié)核藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，參照WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2011更新版》、《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中推薦的五組抗結(jié)核藥物[8-9]及我國(guó)制定的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[7,10]，為每例患者制定較為合理的個(gè)體化治療方案。所有患者用藥強(qiáng)化期均為6～12個(gè)月，鞏固期為18～24個(gè)月，總療程為24個(gè)月；每位患者治療方案使用5種或以上的藥物，治療方案：6-12 Z-Am(Cm)-Lfx-E(PAS)-Pto/12-18 Z-Lfx-E(PAS)-Pto，主要包含：吡嗪酰胺(Z)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、左氧氟沙星(Lfx)、對(duì)氨基水楊酸(PAS)、乙胺丁醇(E)、丙硫異煙胺(Pto)等。治療過(guò)程中，其治療方案會(huì)根據(jù)患者既往用藥史、抗結(jié)核藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告、藥物不良反應(yīng)、患者依從性、肝腎功能檢查指標(biāo)等及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，藥物替代原則見(jiàn)參考文獻(xiàn)[7-10]。

4 觀察指標(biāo)

MDR-PTB患者治療過(guò)程中，定期到醫(yī)院隨訪，進(jìn)行以下各觀察指標(biāo)的監(jiān)測(cè)：(1)細(xì)菌學(xué)：治療前及治療后每三個(gè)月痰涂片和痰培養(yǎng)的結(jié)果。(2)影像學(xué)：治療前及治療后每三個(gè)月胸片或胸部CT的結(jié)果。(3)藥物的不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、聽(tīng)力減退、肝腎功能損傷、白細(xì)胞減少等。(4)治療前和治療中的血液和尿液檢測(cè)項(xiàng)目，主要為血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血沉、血糖、尿常規(guī)。

5 療效判定

以痰涂片、痰培養(yǎng)檢查為療效評(píng)定的主要依據(jù)，結(jié)合胸部影像學(xué)的改變進(jìn)行患者療效的判定。具體為：(1)痰菌陰轉(zhuǎn)率：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009年)》[7]，連續(xù)2次痰菌轉(zhuǎn)陰且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)，且每次間隔時(shí)間>30天。(2)影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)：主要以病灶吸收和空洞縮小程度為判斷依據(jù)，其中病灶判斷標(biāo)準(zhǔn)：① 病灶顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；② 病灶吸收：病灶吸收<1/2原病灶；③ 病灶不變：病灶變化不明顯；④ 病灶?lèi)夯翰≡钤龃蠡虿ドⅰ？斩磁袛鄻?biāo)準(zhǔn)：① 閉合：空洞消失或阻塞閉合；② 縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2；③ 不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2；④ 增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。(3)治療轉(zhuǎn)歸的判斷標(biāo)準(zhǔn)：按參考文獻(xiàn)[11-12]進(jìn)行患者治療轉(zhuǎn)歸分類(lèi)(分為治愈、完成治療、死亡、失敗及失訪)和判斷。治療成功指治愈和完成治療的患者，治療效果欠佳指死亡、失敗的患者。

6 相關(guān)定義

耐多藥結(jié)核，初治、復(fù)治病例等定義參照文獻(xiàn)[3,10]。初治病例指既往未用過(guò)抗結(jié)核藥物或用藥不超過(guò)1個(gè)月者，復(fù)治病例指使用抗結(jié)核藥物的時(shí)間大于1個(gè)月者。

三、統(tǒng)計(jì)分析

采用回顧性研究，EXCEL 2016建立原始數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用“例”或“率”描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩組等級(jí)資料的比較，均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

納入統(tǒng)計(jì)的548例MDR-PTB患者中，初治肺結(jié)核患者99例，其中男67例，女32例，平均年齡(43.2±13.6)歲，以中青年為主；病程為(3.6±1.8)月。復(fù)治肺結(jié)核患者449例，其中男314例，女135例，平均年齡(47.5±16.0)歲；病程為(9.7±6.8)年。(初治組與復(fù)制組性別均衡性分析：χ2值=0.195，P值=0.659)。548例MDR-PTB患者的主要的臨床特征為：男性(69.5%)多于女性(30.5%)，中青年(69.7%)為主，絕大多數(shù)為漢族(98.7%)，文化程度主要為“初中及以下”(98.7%)，81.9%(449/548)的患者均有既往用藥史，影像學(xué)檢查顯示肺部有空洞的患者占多數(shù)(76.5%)。

二、初復(fù)治組耐藥情況

初治和復(fù)治組患者耐藥情況見(jiàn)表1所示，其中復(fù)治組對(duì)乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐藥率均高于初治組，且差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均小于0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 初治和復(fù)治組耐多藥肺結(jié)核患者耐藥情況[n(%)]

三、痰菌陰轉(zhuǎn)情況

初治患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為76.1%，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為95.7%；復(fù)治患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為48.2%，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為60.1%。兩組的陰轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均小于0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 初治組及復(fù)治組耐多藥肺結(jié)核患者治療不同時(shí)期痰菌陰轉(zhuǎn)情況[n(%)]

四、病灶變化情況

療程結(jié)束時(shí)，比較初治組、復(fù)治組患者治療前后影像學(xué)檢查結(jié)果，分析統(tǒng)計(jì)病灶變化情況，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.132，P<0.001)(見(jiàn)表3)。

表3 療程結(jié)束時(shí)初治組、復(fù)治組耐多藥肺結(jié)核患者胸片病灶吸收情況[n(%)]

322例治療成功患者治療前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)空洞有257例，占79.8%(257/322),189例治療效果欠佳患者治療前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)空洞有158例，占83.6%(158/189)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=1.12，P>0.05)。療程結(jié)束時(shí)，比較初治組、復(fù)治組患者治療前后空洞閉合情況,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.881P=0.004)(見(jiàn)表4)。

表4 療程結(jié)束時(shí)初治組、復(fù)治組空洞閉合情況[n(%)]

五、治療轉(zhuǎn)歸

548例MDR-PTB患者治療成功率為58.8%(322/548)，治愈率為48.9%(268/548)。初治組治愈率74.7%(74/99)高于復(fù)治組43.2%(194/449)；復(fù)治組“失敗”病例[36.5%(164/449)]多于初治組[7.1%(7/99)],兩組治療轉(zhuǎn)歸情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.314，P=0.000)(見(jiàn)表5)。322例治療成功患者中239例屬于初治，占74.2%(239/322),189例治療效果欠佳患者中180例屬于初治，占95.2%(180/189)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=41.15，P<0.05)。

表5 初治組、復(fù)治組耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸情況[n(%)]

六、不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有肝功能損害(ALT升高為主)、胃腸反應(yīng)(胃不適、惡心、納差等)、白細(xì)胞減少、皮疹等。322例治療成功患者中有283例發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，占87.9%(283/322),189例治療效果欠佳患者中有170例發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，占89.9%(170/189)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2值=0.50，P>0.05)。肝功能損害為主要的藥物不良反應(yīng)，占33.9%(186/548)，初治組有30.30%(30/99)，復(fù)治組占34.74%(156/449)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=0.713，P=0.398)(見(jiàn)表6)。胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞減少、皮疹的發(fā)生率分別為26.8%(147/548)、19.0%(104/548)、3.8%(21/548)。

表6 肝功能損害對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者轉(zhuǎn)歸影響情況

七、并發(fā)癥

322例治療成功患者中有98例合并其他疾病，占30.4%(98/322),189例治療效果欠佳患者中有141例合并其他疾病，占74.6%(141/322)，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值=93.324，P<0.001)。

討 論

耐藥結(jié)核病是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題， WHO認(rèn)為有效控制耐藥結(jié)核病的解決方案之一就是一次性治愈結(jié)核病人[1]。本研究對(duì)重慶市既往三年MDR-TB患者療效和轉(zhuǎn)歸情況就行了分析總結(jié)，研究結(jié)果顯示548例MDR-PTB患者治療成功率為58.8%(322/548)，治愈率為48.9%(268/548)，略高于2019年《WHO全球結(jié)核病報(bào)告》公布全球范圍內(nèi)的MDR/RR-TB患者治療成功率(全球治療率水平為56%)[1]，但低于國(guó)內(nèi)其他城市報(bào)道[13-14]。其原因可能與病例選擇的區(qū)域、選擇的年份及各地區(qū)MDR-TB防控措施不同等因素有關(guān)。本研究分析初治和復(fù)治組患者耐藥情況發(fā)現(xiàn)，復(fù)治組對(duì)乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐藥率顯著均高于初治組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均小于0.05)，提示在重慶地區(qū)有既往抗結(jié)核治療史的MDR-PTB患者對(duì)乙胺丁醇、左氧氟沙星有著較高的耐藥率，對(duì)無(wú)法獲取實(shí)驗(yàn)室藥敏結(jié)果的復(fù)治患者，臨床醫(yī)生應(yīng)慎重選擇抗結(jié)核藥物，尤其計(jì)劃選擇使用乙胺丁醇和左氧氟沙星治療復(fù)治患者。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)無(wú)既往抗結(jié)核治療史、初治MDR-PTB患者臨床治療轉(zhuǎn)歸更容易成功，進(jìn)一步提示一次性治愈結(jié)核病人是有效控制耐藥結(jié)核病的有效措施之一。

耐多藥肺結(jié)核患者臨床療效判定的指標(biāo)主要是痰菌檢測(cè)(涂片和培養(yǎng))及影像學(xué)檢查的改變。本研究結(jié)果顯示：各階段初治耐藥結(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯高于復(fù)治。初治患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為76.1%，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為95.7%；復(fù)治患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為48.2%，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率為60.1%，比較兩組的陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均小于0.05)，表明治療越早，治愈率越高，且初治患者治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于復(fù)治患者。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)采用隨機(jī)-對(duì)照-多中心方法進(jìn)行的MDR-PTB研究[12]認(rèn)為，療程為18個(gè)月的化療方案能夠達(dá)到24個(gè)月化療方案的療效，并獲得較好的治療成功率，具有臨床可行性。且較長(zhǎng)療程化療可增加患者的藥物不良反應(yīng)，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低治療依從性[12，15]。本研究初治組18個(gè)月和24個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率相同，均為95.7%(88/92)，不同于復(fù)治組，藥物不良反應(yīng)主要為肝功能損害[33.9%(186/548)]，而肝損傷主要以ALT升高為主，對(duì)于療效明顯、療程期間各監(jiān)測(cè)指標(biāo)穩(wěn)定的初治患者，縮短療程或許是降低患者丟失率、提高治療成功率的一種科學(xué)措施，但仍需要建立完善的治療轉(zhuǎn)歸評(píng)估體系和方法進(jìn)行科學(xué)的論證。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示初治和復(fù)治患者痰菌陰轉(zhuǎn)率較高(分別為95.7%、60.1%)，而治療成功率相對(duì)較低(分別為58.8%、43.2%)，可能與隨訪期患者送檢的痰液標(biāo)本質(zhì)量不合格有關(guān)，也可能與耐多藥定點(diǎn)醫(yī)院收治的患者病情較為復(fù)雜、高危有關(guān)。

本研究療程結(jié)束時(shí)，初治組、復(fù)治組影像學(xué)檢查顯示病灶“顯著吸收”(分別為51.1%、32.5%)，病灶“不變”(分別為15.2%、39.6%)其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；初治組、復(fù)治組顯示空洞“閉合”分別占62.0%、41.9%，空洞“不變”分別占10.0%、30.2%，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均小于0.05)。從影像學(xué)來(lái)看，初治MDR-PTB患者療程結(jié)束時(shí)影像學(xué)改善好于復(fù)治患者，但將“是否有空洞”、“病灶累計(jì)范圍”作為臨床特征來(lái)分析MDR-PTB患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此可以推測(cè)影像學(xué)進(jìn)展?fàn)顩r不能預(yù)估患者的治療轉(zhuǎn)歸。

針對(duì)多篇文獻(xiàn)[12，15-16]報(bào)道對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響因素，本研究重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析了“是否有并發(fā)癥”、“是初治還是復(fù)治”、“是否有藥物不良反應(yīng)”和“治療前肺部是否有空洞”四個(gè)因素，發(fā)現(xiàn)“是否有并發(fā)癥”和“是初治還是復(fù)治”對(duì)MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸有著顯著的影響，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均小于0.05)。這提示并進(jìn)一步證明初治MDR-PTB患者臨床治療轉(zhuǎn)歸更容易成功，防止結(jié)核病的復(fù)發(fā)，控制并發(fā)癥均能有效控制耐藥結(jié)核病。

綜上所述，重視影響MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素，督促患者規(guī)律服藥防止復(fù)發(fā)，積極治療并發(fā)疾病，一次性治愈結(jié)核病人是提高患者治療效果的有效手段。