免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展

許重英 鐘明媚 李秀

繼化療、放療及靶向治療之后，免疫治療是腫瘤領(lǐng)域一種全新的治療模式，是癌癥領(lǐng)域的又一次重大跨越，為眾多癌癥患者帶來(lái)希望。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)在增強(qiáng)腫瘤免疫的同時(shí)，也加強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致機(jī)體正常的免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，出現(xiàn)免疫相關(guān)副反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[1]。接受不同ICI治療的患者irAEs的發(fā)病率有所差異，但均可累及幾乎全身所有的組織器官，如皮膚、結(jié)腸、肝臟、垂體、肺等[2-3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP)患病率雖然不高(2%～4%)[4]，但重癥肺炎可導(dǎo)致治療中斷且可能是致死性的。因其臨床特征不同于腫瘤常規(guī)治療引起的肺損傷，需要給與足夠的重視?，F(xiàn)就ICI引起的CIP的臨床特點(diǎn)及診治原則作一綜述，以期提高對(duì)疾病的認(rèn)知和臨床用藥的安全性。

免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素

不同瘤種之間免疫相關(guān)性肺損傷的高危因素是否存在區(qū)別，未見(jiàn)相關(guān)研究。截至目前，尚未完全確定CIP的預(yù)測(cè)因子，但國(guó)內(nèi)外對(duì)CIP的危險(xiǎn)因素已作出相關(guān)報(bào)道。患有COPD、支氣管哮喘及肺纖維化等肺基礎(chǔ)疾病的病人，容易發(fā)生CIP，追溯其原因，該類(lèi)患者長(zhǎng)期暴露于吸煙環(huán)境并患有肺部基礎(chǔ)性疾病，降低了肺對(duì)外源性刺激和損傷的耐受性，容易出現(xiàn)藥物相關(guān)的肺部毒性反應(yīng)[5-6]。此外，胸部放療史、免疫聯(lián)合靶向治療(如EGFR-TKI)、肺部原發(fā)腫瘤及腫瘤高負(fù)荷，也是CIP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Nishino M.等薈萃分析指出：與接受單一治療的所有級(jí)別肺炎(OR 2.04)和3級(jí)及以上肺炎(OR 2.86)相比，接受聯(lián)合治療的患者發(fā)生肺炎的可能性明顯增大[7]。也有研究認(rèn)為腸道菌群失調(diào)、抗生素的使用與irAEs有關(guān)[8]；ECOR評(píng)分0/1分及ICI持續(xù)使用時(shí)間是多系統(tǒng)irAEs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

CIP的發(fā)病率

Shankar B.等[9]綜合分析了623名非小細(xì)胞肺癌患者，在接受抗PD-L1單一治療時(shí)，24%的患者發(fā)生單一器官的irAEs，9.3%的患者發(fā)生多臟器irAEs。早期的研究報(bào)道只有3%-7%的患者患有CIP[10]。在非小細(xì)胞肺癌ICI的I期試驗(yàn)中，報(bào)告的肺炎發(fā)病率為7%～13%。最新研究發(fā)現(xiàn)，近20%的NSCLC患者在應(yīng)用ICI治療時(shí)出現(xiàn)了CIP[11]。這可能與CIP在臨床上沒(méi)有得到充分的認(rèn)識(shí)和報(bào)道有關(guān)，CIP真實(shí)的發(fā)病率可能更高[12]。薈萃分析顯示，相比于單純化療，PD-1/PD-L1抑制劑會(huì)顯著提高各級(jí)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)：OR=5.49；pembrolizumab對(duì)比化療: OR=5.40；nivolumab聯(lián)合ipilimumab對(duì)比化療OR=7.51[13]。Check-mate017[14]和Check-mate057[15]研究提示在三期臨床試驗(yàn)階段，nivolumab引起肺炎或間質(zhì)性肺疾病發(fā)病率分別為4.6%和3.5%。在非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-1抑制劑相關(guān)CIP發(fā)病率和嚴(yán)重程度高于接受PD-L1抑制劑治療的患者(分別為3.6%和1.3%)，而CTLA-4抑制劑相關(guān)的肺炎發(fā)生率較低[16]。

不同瘤種CIP發(fā)生率差異的具體機(jī)制尚不明確，可能的原因包括腫瘤微環(huán)境、免疫浸潤(rùn)、適應(yīng)性免疫反應(yīng)和新抗原的形成等[17]。Nishino M.等[7]納入黑色素瘤、NSCLC及腎癌共4496名患者的薈萃分析顯示，接受PD-1抑制劑單藥治療期間，CIP的發(fā)病率為2.7%，3級(jí)或更高級(jí)別肺炎的總發(fā)生率為0.8%。與黑色素瘤相比，非小細(xì)胞肺癌中3級(jí)及以上級(jí)別肺炎的發(fā)病率更高(1.8%vs0.2%；P<0.001)。在所有級(jí)別的肺炎中，NSCLC和RCC之間沒(méi)有顯著性差異，腎細(xì)胞癌的發(fā)病率高于黑色素瘤(4.1%vs1.6%；P<0.001)，但在3級(jí)或更高級(jí)別的肺炎中，發(fā)病率沒(méi)有顯著性差異。nivolumab和pembrolizumab在所有級(jí)別的肺炎和3級(jí)及以上級(jí)別肺炎發(fā)病率沒(méi)有顯著差異。

聯(lián)合治療較單藥治療CIP發(fā)病率更高。一項(xiàng)關(guān)于黑色素瘤的對(duì)比研究中，PD-1抑制劑聯(lián)合治療組的所有級(jí)別(6.6%vs1.6%；P<0.001)和3級(jí)及以上級(jí)別肺炎(1.5%vs0.2%；P=0.001)的發(fā)病率明顯高于單藥組[7]。最新研究回顧了80名ICI兩藥聯(lián)合治療，過(guò)程中出現(xiàn)irAEs，隨后調(diào)整為ICI單藥治療，結(jié)果表明，CIP在ICI單藥治療過(guò)程中發(fā)病率仍然很高(33%)[18]，進(jìn)一步說(shuō)明接受ICI聯(lián)合治療比ICI單獨(dú)治療更容易并發(fā)CIP[19]。

CIP的發(fā)病時(shí)間

免疫相關(guān)性肺炎可以在任何時(shí)候發(fā)生，最常見(jiàn)的是在開(kāi)始治療幾個(gè)月后出現(xiàn)且發(fā)病時(shí)間差異很大。據(jù)報(bào)道，ICI治療后9天至19個(gè)月以上均可發(fā)生CIP，平均發(fā)病時(shí)間為2.5個(gè)月[17]，Suresh K.等對(duì)其所在中心的CIP病例做回顧性分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的CIP往往發(fā)生在開(kāi)始治療的前100-200天內(nèi)[20]。不同的瘤種，CIP出現(xiàn)的時(shí)間也有差異，與黑色素瘤患者相比，肺癌患者CIP發(fā)病時(shí)間更早(分別為2.1個(gè)月和5.2個(gè)月)[21]。Myriam Delaunay等在1826例患者中最終確診ICI-CIP 64例，CIP中位發(fā)病時(shí)間為2.3個(gè)月，大多數(shù)患者(42.2%)在接受免疫治療后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，26.6%患者發(fā)生CIP的時(shí)間為2-4個(gè)月，17.2%患者發(fā)生CIP的時(shí)間為4-6個(gè)月，14.1%患者發(fā)生CIP的時(shí)間>6個(gè)月[21]。

CIP的臨床表現(xiàn)

CIP的癥狀是多樣的、非特異性的，醫(yī)護(hù)人員在平時(shí)診療活動(dòng)中若不注意觀察很難發(fā)現(xiàn)。CIP最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難和咳嗽，低熱和胸痛較少見(jiàn)，甚至有部分患者(33%)在接受常規(guī)檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)肺部炎癥，因?yàn)槿粘Ｉ钪袩o(wú)相關(guān)臨床癥狀[19]。疑似肺炎的患者應(yīng)進(jìn)行初步臨床評(píng)估、體格檢查和脈搏血氧飽和度測(cè)定。肺炎癥狀根據(jù)美國(guó)癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度分5個(gè)等級(jí)。1級(jí)和2級(jí)肺炎的患者沒(méi)有癥狀或癥狀較輕，通?？梢栽陂T(mén)診進(jìn)行治療。2級(jí)肺炎患者，可以通過(guò)鼻咽、痰、尿培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)等方法進(jìn)行診斷評(píng)估以排除感染[22]。而3級(jí)或更高級(jí)別的患者需要更密切的觀察及治療。如果其他臨床證據(jù)不能提示合并肺炎，特別是在級(jí)別較低的患者，可以不做侵入性的支氣管鏡檢查和活檢。若不確定性持續(xù)存在，可以進(jìn)行組織取樣，將CIP與感染、腫瘤擴(kuò)散區(qū)分開(kāi)來(lái)。

CIP肺部影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)在肺炎診斷中起著至關(guān)重要的作用，一旦患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，如新發(fā)咳嗽、呼吸急促或缺氧(脈搏血氧飽和度<90%)，就應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。胸部X線片可以作為一種初步的篩查工具，而胸部CT可以更好地描繪肺部的細(xì)微變化，有助于區(qū)分不同的炎癥表型。在CT征象上，CIP與非CIP的表現(xiàn)相似，但CIP患者炎癥累及范圍往往更廣。CT征象包括雙側(cè)實(shí)變影和磨玻璃樣陰影，主要分布在肺外周帶，伴有小葉間隔基底部和周?chē)龊?，?lèi)似于非特異性間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)。CIP組織病理學(xué)表現(xiàn)包括細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎(OP)，以及較少見(jiàn)的彌漫性肺泡損傷等。相應(yīng)的觀察到幾種不同的肺炎影像學(xué)表現(xiàn)[23]：機(jī)化性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、過(guò)敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征、毛細(xì)支氣管炎等，不同的研究中其構(gòu)成比不同[19, 21]，

OP型：OP型是CIP中最常見(jiàn)的類(lèi)型，在ICI單藥及聯(lián)合治療中均常見(jiàn)，并且與中度的毒性作用相關(guān)[21]。OP表型最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)是雙肺斑片狀陰影，以周?chē)谓M織或支氣管血管周?chē)鸀橹?，中下肺最多?jiàn)。其次，也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣高密度影，典型分布部位是支氣管血管周?chē)?，以小結(jié)節(jié)多見(jiàn)(<10mm)，因此需與潛在的腫瘤進(jìn)展相鑒別，同時(shí)需要進(jìn)一步排除感染因素，如侵襲性曲霉病等。

非特異性間質(zhì)性肺炎型(NSIP型)：NSIP型是CIP第二常見(jiàn)的炎癥表型，與較低的毒性級(jí)別相關(guān)[24]。NSIP表型最常見(jiàn)的表現(xiàn)為磨玻璃樣和網(wǎng)格狀影，下葉基底部及胸膜下多見(jiàn)，呈對(duì)稱(chēng)性分布，實(shí)變性病變、肺容積減小和牽拉性支氣管擴(kuò)張相對(duì)少見(jiàn)，可與OP型相鑒別。此外，NSIP型還應(yīng)與非典型病原體感染相鑒別。

過(guò)敏性肺炎型：表現(xiàn)為彌漫性或上葉占優(yōu)勢(shì)的小葉中央磨玻璃結(jié)節(jié)，可能伴有空氣潴留，但上葉纖維化、肺容積減小和牽拉性支氣管擴(kuò)張相對(duì)少見(jiàn)。

急性間質(zhì)性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征(AIP-ARDS型)：臨床癥狀和肺部受累程度最嚴(yán)重，其特點(diǎn)是呈地圖形或彌漫性磨玻璃樣或?qū)嵶冴幱?，累及大部分肺組織，甚至可累及整個(gè)肺，但也可以有正常肺組織局部殘留，常以下葉多見(jiàn)。鑒別診斷主要包括肺水腫、重癥感染等。

Terufumi Kato等納入的111名患者中，有8人(7.2%；2人患有鱗狀細(xì)胞癌，6人患有非鱗狀細(xì)胞癌)并發(fā)了ILD，其中7例ILD患者胸部CT表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎，不伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張，1例死亡的患者并發(fā)了牽拉性支氣管擴(kuò)張[25]。部分患者可表現(xiàn)為兩種或兩種以上的炎癥表型同時(shí)存在，同時(shí)也有36%的患者沒(méi)有特定的表型。

治 療

目前還沒(méi)有旨在評(píng)估CIP患者最佳治療策略的前瞻性臨床研究。已發(fā)表的指南概述了基于癥狀嚴(yán)重程度的CIP治療，治療通常是有效的，但有可能復(fù)發(fā)。據(jù)文獻(xiàn)[26]報(bào)道，超過(guò)85%的患者可以通過(guò)停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈，但也有一部分患者使用激素治療之后得不到緩解。一項(xiàng)meta分析[27]顯示，PD-1/PD-L1抑制劑致死的主要原因?yàn)镃IP(35%)。對(duì)于輕、中度的患者，口服糖皮質(zhì)激素治療可選擇每天1～2 mg/公斤體重的潑尼松或每天0.5～1 mg/公斤體重的甲基強(qiáng)的松龍。病情嚴(yán)重的患者應(yīng)住院治療，包括大劑量糖皮質(zhì)激素(甲基強(qiáng)的松龍2～4 mg/kg/d)或聯(lián)合免疫抑制劑，包括霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和英夫利昔單抗。在中重度患者中，在開(kāi)始免疫抑制前，應(yīng)進(jìn)行支氣管鏡檢查以排除感染性病因。在中到重度病例治療病情穩(wěn)定后，不應(yīng)再使用免疫檢查點(diǎn)抑制藥物。

常規(guī)化療藥物相關(guān)的肺炎呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，而ICI不同，CIP和劑量無(wú)關(guān)，病情越重，可能需要更高劑量的激素或更有效的免疫抑制劑治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，治療可概括為：1級(jí)：暫停ICI，短期內(nèi)可以通過(guò)動(dòng)態(tài)CT檢查，評(píng)估肺部密度變化情況，或者復(fù)查肺功能及彌散功能，與基線水平相比較，評(píng)估肺通氣換氣能力變化情況，密切觀察病情變化，若病情緩解可繼續(xù)ICI治療。2級(jí)：可停用ICI并開(kāi)始糖皮質(zhì)激素沖擊治療，隨后的4～6周內(nèi)逐漸減量。該階段可考慮支氣管鏡聯(lián)合肺泡灌洗檢查，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，但是需要每隔3天監(jiān)測(cè)患者癥狀和動(dòng)脈血氧飽和度。3級(jí)和4級(jí)肺炎患者需要永久停用ICI，并且需要正規(guī)的住院治療，甚至重癥監(jiān)護(hù)。應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防感染的同時(shí)，靜脈使用甲強(qiáng)龍進(jìn)行治療。根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和激素治療反應(yīng)情況，加用其他藥物，如英夫利昔單抗、免疫球蛋白等。此外，若患者條件允許，除了支氣管鏡/肺泡灌洗檢查，還可以考慮支氣管鏡活檢。

糖皮質(zhì)激素是CIP的主要治療方法，有效率達(dá)70～80%，但仍有14%的患者對(duì)激素沒(méi)有反應(yīng)，此類(lèi)患者常常對(duì)免疫抑制劑也無(wú)效，目前尚沒(méi)有臨床研究來(lái)指導(dǎo)激素難治性CIP的治療。選擇二線治療的困難在于缺乏對(duì)CIP的病理生理學(xué)的了解。如果在激素治療后48～72小時(shí)仍無(wú)改善，則考慮激素耐藥，更應(yīng)密切觀察病情變化，通過(guò)影像學(xué)隨訪肺炎進(jìn)展情況。對(duì)于激素耐藥的人群，可考慮二線免疫抑制劑治療，但療效各不相同，然而，目前還沒(méi)有明確的證據(jù)可以推薦一種藥物用于類(lèi)固醇難治性CIP的搶救治療[18]。除了肺炎，還觀察到其他炎癥狀態(tài)的肺部表現(xiàn)，包括結(jié)節(jié)病，這些情況的評(píng)估和治療類(lèi)似于肺炎。

預(yù)后及展望

CIP患者的預(yù)后各不相同，與其組織病理學(xué)類(lèi)型相關(guān)。隨著ICI治療的終止和適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療，CIP的療效已被認(rèn)定是有效的。Naidoo J.等人[19]的研究結(jié)果顯示，所有(30名)1級(jí)和2級(jí)患者以及多數(shù)3級(jí)患者(64%)的肺炎在治療后均得到改善或緩解，但仍然有12%的3級(jí)肺炎患者出現(xiàn)了癥狀加重。在一項(xiàng)納入449 6例患者的Meta研究中結(jié)果顯示，PD-1聯(lián)合治療的黑色素瘤患者中有1例與肺炎相關(guān)的死亡，在單一治療組中，肺炎相關(guān)死亡更多(4例)且僅見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌患者[1]。

ICI雖然使腫瘤學(xué)發(fā)生了革命性的變化，但關(guān)于CIP的治療，仍然存在許多問(wèn)題。首先，CIP與腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不清楚；其次，較低級(jí)別CIP在應(yīng)用激素治療時(shí)，是否對(duì)腫瘤預(yù)后產(chǎn)生不良影響尚不可知；最后，在激素耐藥的CIP中應(yīng)用免疫抑制劑的療效尚有待更多的研究來(lái)證實(shí)。