新冠藥背后的國士

韓璐

“感謝、感激、感恩。”清華大學醫(yī)學院教授張林琦在談及國產(chǎn)新冠特效藥的研制時，用了這六個字。

作為這款藥物的研發(fā)負責人，他期待，經(jīng)歷了千辛萬苦而獲批的首個國產(chǎn)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物——單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗，能在中國以及全世界抗疫過程中發(fā)揮更大的作用。

這款中和抗體藥物，是由張林琦所在的清華大學、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥共同研發(fā)。2021年12月8日在中國正式獲批，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成人和青少年。其中，青少年（12-17歲，體重≥40kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準。

從發(fā)現(xiàn)新冠病毒到藥物研發(fā)，整合團隊、建立平臺，單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗的誕生僅用了不到兩年時間，和此前藥物平均10年的研發(fā)周期相比，可謂神速。

在療效上，該款藥物可以降低80%新冠肺炎患者的住院率和死亡率。此前，在體外嵌合病毒實驗檢測中，該藥物已證明對譬如德爾塔、阿爾法等7款變異株有效。獲批后數(shù)日，這款新冠中和抗體藥物又在實驗中證明，對“奧密克戎”突變株保持中和活性。因此，被外界稱為“特效藥”。

如此快速、高效的成果，張林琦形容團隊的戰(zhàn)斗力是“召之即來，來之能戰(zhàn)，戰(zhàn)之能勝”。

1963年出生的張林琦，現(xiàn)任清華大學醫(yī)學院副院長、教授，同時是北京協(xié)和醫(yī)學院兼職教授、清華大學艾滋病綜合研究中心主任、全球健康與傳染病研究中心主任、非洲科學院院士。

多年來，他的研究領(lǐng)域與方向，是艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機理，重點研究疾病進展過程中病毒與免疫系統(tǒng)相互作用關(guān)系，研發(fā)抗病毒藥物、抗體和疫苗。在研的其它方向還包括埃博拉病毒、寨卡病毒、中東呼吸道冠狀病毒、禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)高致病性病毒。

2020年1月12日，中國疾控中心、中國醫(yī)學科學院以及中國科學院武漢所向世界衛(wèi)生組織提交了新型冠狀病毒基因組序列，并在全球流感共享數(shù)據(jù)局發(fā)布。由于新冠病毒基因序列與SARS病毒有相似性，立馬引起了張林琦的警惕。

張林琦第一時間給老搭檔——清華生命科學學院王新泉教授打了個電話，一致覺得應(yīng)該引起重視，遂帶領(lǐng)團隊研究合成病毒表面蛋白基因序列，試圖尋求治療方案。

張林琦與王新泉想到的方法，是以中和抗體來抗擊新冠病毒。

新冠病毒的感染過程，可以簡單分為5步：病毒入侵，S蛋白RBD與人體細胞表面受體ACE2結(jié)合，病毒膜與細胞膜融合，病毒正式進入細胞，轉(zhuǎn)錄復(fù)制產(chǎn)生新病毒。

各類型藥物的目標都是針對上述環(huán)節(jié)進行抑制、阻斷，只是針對的環(huán)節(jié)不同。

中和抗體的作用原理是通過特異性的結(jié)合S蛋白（即與病毒結(jié)合），阻斷病毒與人體細胞受體ACE2蛋白的結(jié)合，從而抑制病毒感染正常細胞。在被病毒大幅度感染、免疫系統(tǒng)受損或者自身免疫能力低下的情況下，通過向人體注入中和抗體，人為地補給抗體，調(diào)動患者的免疫系統(tǒng)來抵御新冠病毒。

2020年1月24日，除夕夜，張林琦的老友、深圳市第三人民醫(yī)院的張政教授發(fā)來信息，說醫(yī)院有新冠肺炎康復(fù)患者恢復(fù)期的血液樣本，通過康復(fù)者的血液分析，有望研制出中和抗體。

于是，大年初一，張林琦、王新泉、張政這3位曾在SARS、MERS、HIV病毒研究上配合默契的好搭檔，在北京、深圳兩地集結(jié)團隊。僅用了6天時間，張林琦就試驗出高品質(zhì)蛋白試劑并寄送給張政，由張政團隊完成抗體分析、分離、評估。

除了用餐與必要的休息，張政團隊幾乎沒有踏出過實驗室，終于在康復(fù)者的血液中提取了206株新冠病毒克隆抗體。

2020年2月9日，這206株抗體及編碼基因在深圳轉(zhuǎn)交給張林琦與王新泉團隊，進行下一步篩選。

“這是一次人類與病毒納米級別的交鋒，它沒有硝煙，它終將勝利?！睆埩昼诨貞浿泻涂贵w研制過程時，說了這樣一句話。

交鋒的勝利并不容易。張林琦在接受媒體采訪時解釋，團隊需要從抗體中分離出抗新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，也就是挑出殺傷力最強的“戰(zhàn)士”。拿到這些“戰(zhàn)士”的基因，并由此獲得大量復(fù)制最具殺傷力抗體的根本模板，才是研發(fā)治療和預(yù)防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

整個2月份，篩選工作都在焦灼中進行。直到2020年3月5號，抗體篩選終于有了突破性進展，團隊第一次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196），這也是后來抗體聯(lián)合療法特效藥中的關(guān)鍵抗體之一。

找到抗體后，張林琦和王新泉團隊連夜從北京驅(qū)車前往上海，借助更為先進的高精設(shè)備解析抗病毒機制，以此為進一步制作藥物提供基礎(chǔ)。

在上海的實驗室里，張林琦與王新泉成功解析出了新冠病毒進入人體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)：新冠病毒利用自身表面的蛋白“鑰匙”開啟人體細胞上的“鎖眼”，門鎖一旦開啟，病毒大搖大擺一舉入侵。這是世界上首次高分辨率解析出“鑰匙”和“鎖”之間的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

隨后，張林琦與王新泉連夜起草論文并投稿《自然》期刊。2020年3月19日，《自然》期刊正式接受;3月30日，在線發(fā)表團隊的科技攻關(guān)成果《新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與受體ACE2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》。該論文也是目前全世界關(guān)于新冠病毒入侵細胞的相關(guān)研究領(lǐng)域內(nèi)引用次數(shù)最高的一篇。

找到合適的抗體后，特效藥研制的腳步就快了。

2020年4月11日，研究團隊確定了首個抗體組合療法BRII-196/BRII-198的藥物研發(fā)思路，在科技部、國家衛(wèi)健委、教育部、國家藥審中心和藥監(jiān)局，北京市等相關(guān)部門的支持和幫助下，與騰盛博藥等企業(yè)正式合作，推進抗體組合療法的藥物開發(fā)和臨床試驗。

在此后國內(nèi)的一期研究中，BRII-196/BRII-198的聯(lián)合療法體現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。國內(nèi)的二期臨床由中國工程院院士鐘南山牽頭。

隨著國內(nèi)疫情的平穩(wěn)，2020年12月，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法進入由美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起的新冠藥物臨床研究平臺，開啟了國際多中心隨機、雙盲、對照二期和三期臨床試驗，在四大洲、6個國家、111個臨床試驗機構(gòu)進行了837例新冠肺炎患者三期臨床試驗。

2020年8月，騰盛博藥公布了三期中期臨床數(shù)據(jù)：抗體組合藥物能夠降低78%的住院和死亡率，給藥組在治療28天后實現(xiàn)零死亡，對照組8例死亡。

此前，騰盛博藥首席醫(yī)學官嚴立博士在接受媒體采訪時解釋，該組療法結(jié)合了不同位點，相比單抗，對突變株的應(yīng)對能力更強。同時做了相應(yīng)的處理后，這款聯(lián)合抗體可以在肺部達到更高濃度，保護期更長，起到治療和防護作用。

張林琦向《21CBR》記者解釋，病毒進入細胞是一個非常復(fù)雜的過程，第一步是要與細胞受體進行結(jié)合，刺突蛋白ACE2必須要結(jié)合新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結(jié)合區(qū)域（RBD），包含安巴韋單抗（BRII-196）在內(nèi)的很多抗體，就是在這部分發(fā)生作用。病毒與受體結(jié)合之后，需要產(chǎn)生一系列的變構(gòu)，才能完成自身與細胞的融合。

從這個層面來講，安巴韋單抗（BRII-196）的作用是第一步的阻斷。根據(jù)初步的實驗結(jié)果，羅米司韋單抗BRII-198是在病毒RBD與ACE2結(jié)合之后發(fā)揮作用，通過阻斷病毒進入細胞的不同的階段施加影響。

“我們從206個抗體中挑出這兩個抗體，也許對大家來說只是個數(shù)字游戲。但選出的這兩個抗體，不僅擁有不同的機制，而且可以結(jié)合病毒的不同位置，在不同階段發(fā)揮阻斷病毒的作用。這種組合拳的相互配合，才使得安巴韋單抗/羅米司韋單抗這對抗體在抑制病毒進入細胞的過程中，以及應(yīng)對不斷出現(xiàn)的多種變異株中，發(fā)揮了預(yù)期的作用?！睆埩昼f。

新冠肺炎疫情已經(jīng)起伏兩年，但變異株的出現(xiàn)，讓防控依舊棘手。

單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗的獲批，讓人類對抗病毒又多了一個重要的武器。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥能夠降低高風險新冠肺炎門診患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治療為主。同時，抗體在人體內(nèi)可存留9至12個月的時間，對預(yù)防感染也有一定作用。在目前全球抗新冠病毒特效藥中，這是最好的一組治療數(shù)據(jù)。

張林琦提到，中和抗體藥物的給藥方式是靜脈滴注，起效快、濃度高，因此對于有基礎(chǔ)疾病以及伴有進展為重癥高風險因素的特定人群很有效。同時，這款藥物穩(wěn)定性也強，因此在保持活性方面具備優(yōu)勢，在患者的早期治療方面起到較大作用。

2022年，新冠病毒發(fā)生了數(shù)次變異，從來自英國的“阿爾法”，南非的“貝塔”，印度的“德爾塔”，到最近出現(xiàn)的“奧密克戎”突變株。

張林琦表示，從世界衛(wèi)生組織公布的幾種變異株來看，每一種都具有特性。“德爾塔”病毒的傳播效率非常高，但從致病性、免疫識別及逃逸來看，“德爾塔”與新冠原始株差別不大，因為其表面的刺突蛋白、變異速度和效率與原始株沒有明顯差別。

在“奧密克戎”出現(xiàn)前，“貝塔”變異株比其他變異株的逃逸、免疫識別或者抗原性變化要明顯，但“貝塔”株的傳播效率較低。相比之下，“奧密克戎”出現(xiàn)了不同特點，首先是突變數(shù)量多，而且是在短期內(nèi)發(fā)生突變。

張林琦告訴記者，最近有研究者表示，新冠變異株不僅發(fā)生在人群中，“奧密克戎”病毒對老鼠的傾向性也有所增加，所以這個病毒突變是否由其他動物，或者人與人、人與動物之間的病毒重組產(chǎn)生？

新冠病毒的多次突變，對科技界提出了巨大的挑戰(zhàn)，張林琦說：“從數(shù)字來看，奧密克戎病毒的傳播效率較高，引起了全球重視。針對不同的變異株，我們需要區(qū)分對待，但同時也要研究變異株之間的免疫、傳播、致病率的規(guī)律，這樣才有可能讓新冠疫苗或者藥物在重點人群上發(fā)揮更大的作用。”

對于這款中和抗體，從張林琦團隊到騰盛博藥，一直在不間斷地觀測有無任何新的突變株出現(xiàn)，并及時同步各地實驗室，以檢驗安巴韋單抗/羅米司韋單抗是否對突變株保持活性。

“兩年內(nèi)，我們實驗室已經(jīng)獲得了上千種針對新冠病毒的抗體，每出現(xiàn)一次突變株，我們都可以進行全方位的評估。同時，我們也掌握了非常全面的抗體貯備。目前，我們團隊還在以最大程度展現(xiàn)安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在適應(yīng)癥的有效性，以及后續(xù)的商業(yè)化?！睆埩昼嬖V記者。

對于這款藥物后續(xù)是否會用于預(yù)防，張林琦表示，現(xiàn)階段正在科技部支持下，由鐘南山院士開展臨床研究，特別是針對免疫缺陷病人的相關(guān)研究，“我們對藥物在預(yù)防方面的作用抱有很大期待，國外的同款藥物在這方面已經(jīng)展示了大于80%的預(yù)防效果”。