1例穩(wěn)定性冠心病合并房顫及下肢動(dòng)靜脈血栓患者的抗栓實(shí)踐

匡勝男，楊 賢（.重慶市榮昌區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 40460；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部/南京臨床醫(yī)學(xué)中心，江蘇南京 0008）

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極開(kāi)展抗栓治療管理工作，臨床藥師也參與其中，并在提高患者用藥認(rèn)知度及治療質(zhì)量等方面發(fā)揮著重要作用[1]。動(dòng)脈血栓與靜脈血栓形成的機(jī)制不同是增加抗栓治療管理難度的重要因素，對(duì)于涉及多系統(tǒng)、多器官的血栓性疾病患者，聯(lián)合抗凝及抗血小板藥物治療勢(shì)必增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而停用抗血小板或抗凝藥物則可能增加心肌梗死、支架內(nèi)血栓或動(dòng)靜脈栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，因此如何權(quán)衡此類(lèi)患者抗栓治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)是醫(yī)師和臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文通過(guò)分析1例穩(wěn)定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD）合并房顫（atrial fibrillation，AF）及下肢動(dòng)靜脈血栓患者的用藥情況，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，以期為類(lèi)似病例的臨床用藥和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，57歲，身高176 cm，體重83 kg。因“反復(fù)胸悶氣喘9年余，加重1周”于2022年5月23日收治入院?；颊?年前開(kāi)始出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣喘，休息可緩解，至外院就診，行冠脈造影并置入支架1枚，術(shù)后服用阿司匹林腸溶片3年后自行停藥，此后患者間斷胸悶、氣喘不適。2022年5月12日患者突發(fā)右下肢行走困難，至外院急診科就診，查下肢動(dòng)脈彩超示：右側(cè)下肢股動(dòng)脈栓塞，右側(cè)足背動(dòng)脈管腔內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。遂至我院急診科，予抗凝溶栓治療后，右下肢癥狀好轉(zhuǎn)。病程中患者出現(xiàn)胸悶心悸，2022年5月18日查心電圖示：心房顫動(dòng)，V1-V3導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，V4-V5導(dǎo)聯(lián)見(jiàn)Q波，T波改變，心率72次·min-1。B型利鈉肽1130 pg·mL-1?；颊邽檫M(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，最高收縮壓達(dá)180 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未規(guī)律用藥。吸煙30余年，每3天1包，未戒煙。否認(rèn)過(guò)敏史及不良嗜好。

入院查體：T 36.7 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 161/110 mm Hg。聽(tīng)診心律不齊，未聞及明顯病理性雜音。右下肢腫脹伴疼痛，皮溫低，足背動(dòng)脈搏動(dòng)稍弱，皮膚紫紺，左下肢輕度水腫，余正常。輔助檢查：N末端B型利鈉肽原1829 pg·mL-1，心梗三項(xiàng)陰性，D-二聚體4.56 mg·L-1，L-膽固醇3.94 mmol·L-1，血肌酐76 μmol·L-1。心電圖提示心房顫動(dòng)，中度ST壓低，T波異常。心臟超聲：節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，左室心尖部室壁瘤形成；左、右心房增大，室間隔基底部心肌增厚；左心功能不全，左室射血分?jǐn)?shù)38%；二尖瓣輕-中度、三尖瓣輕-中度關(guān)閉不全。入院診斷：慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ級(jí)、冠狀動(dòng)脈支架置入后狀態(tài)、高血壓病3級(jí)（極高危）、持續(xù)性心房顫動(dòng)、下肢動(dòng)脈栓塞（右下肢）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查，給予積極降壓、糾正心衰、抑制心室重構(gòu)、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等治療。入院當(dāng)天（2022年5月23日）即予患者利伐沙班片（10 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（100 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）三聯(lián)抗栓治療，同時(shí)給予質(zhì)子泵抑制劑降低患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。5月24日下肢動(dòng)脈超聲示：雙下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚伴多個(gè)斑塊形成，右下肢脛后動(dòng)脈有輕度狹窄與血流受限；24 h動(dòng)態(tài)心電圖示：心房顫動(dòng)，全天4次2 s長(zhǎng)R-R間期，21次室性早搏，T波低平、倒置，平均心率73次·min-1?？紤]患者急性冠脈病變依據(jù)不足且無(wú)腎功能不全，調(diào)整抗栓治療方案為利伐沙班片（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。5月25日下肢靜脈超聲示：右側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成，孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）診斷成立，繼續(xù)維持當(dāng)前抗栓方案?；颊哂蚁轮[脹減輕，左下肢水腫消退，心衰癥狀緩解，5月27日在局麻狀態(tài)下行冠脈造影術(shù)，術(shù)中見(jiàn)前降支自開(kāi)口處完全閉塞，回旋支全程彌漫性斑塊伴中、遠(yuǎn)段多處中度狹窄，高位第一鈍緣支近、中段多處重度狹窄，右冠全程彌漫性斑塊伴輕度狹窄，右冠向前降支遠(yuǎn)段供應(yīng)側(cè)支，于前降支行球囊擴(kuò)張成型術(shù)并置入藥物涂層支架1枚。術(shù)后調(diào)整治療方案為利伐沙班片（15 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（75 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。術(shù)后復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、心梗三項(xiàng)無(wú)異常?；颊卟∏橹饾u好轉(zhuǎn)，抗栓治療期間無(wú)出血不良反應(yīng)，5月31日患者出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 血栓風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

臨床藥師首先采用CHA2DS2-VASc評(píng)分及HASBLED評(píng)分對(duì)該患者進(jìn)行房顫血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2-4]?；颊哂蚁轮珓?dòng)脈栓塞幾日后慢性心衰急性加重入院，有高血壓病史和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）史，CHA2DS2-VASc評(píng)分5分，屬于動(dòng)脈血栓栓塞高危人群；未規(guī)律服用降壓藥，血壓控制不佳，HAS-BLED評(píng)分1分，屬于出血低危人群。另一方面該患者近日臥床、心功能Ⅲ級(jí)且長(zhǎng)期吸煙，有深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的繼發(fā)危險(xiǎn)因素，對(duì)其進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，其Padua評(píng)分[5]4分，屬VTE高危人群。該患者冠脈及外周動(dòng)脈病變情況尚不明確，暫歸為無(wú)高缺血風(fēng)險(xiǎn)SCAD人群[6]。綜合評(píng)估，該患者血栓風(fēng)險(xiǎn)高危，出血風(fēng)險(xiǎn)低危，抗凝治療帶來(lái)的臨床獲益明顯，應(yīng)盡早采取規(guī)范的預(yù)防方案。但隨著病情進(jìn)展，患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)非靜態(tài)不變，持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估是及時(shí)調(diào)整抗栓治療策略、識(shí)別和糾正出血危險(xiǎn)因素的最有效方法。

3.2 抗栓治療方案的制定

3.2.1 SCAD合并AF及下肢動(dòng)脈栓塞的抗栓方案對(duì)于SCAD合并非瓣膜性AF，推薦具有抗凝指征的患者使用標(biāo)準(zhǔn)卒中預(yù)防劑量的非維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）單藥治療[7]，對(duì)于具有高缺血風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮在長(zhǎng)期NOAC基礎(chǔ)上加用阿司匹林75 ～ 100 mg·d-1（或氯吡格雷75 mg·d-1）[6]。國(guó)內(nèi)外房顫管理指南[3-4]則明確給出AF卒中預(yù)防的NOAC劑量，其中標(biāo)準(zhǔn)的利伐沙班劑量為20 mg·d-1，若合并急性冠脈綜合征/PCI/慢性冠脈綜合征，HAS-BLED≥3分且需要聯(lián)合抗血小板治療時(shí)，利伐沙班劑量宜為15 mg·d-1。其次，該患者近期下肢動(dòng)脈栓塞，雖考慮引起急性肢體動(dòng)脈缺血的栓子為心源性，但合并足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、高血壓、高血脂和吸煙等高危因素時(shí)，亦不排除血栓繼發(fā)于原有下肢動(dòng)脈疾?。╨ower extremity artery disease，LEAD）的可能。2018年《中國(guó)血栓性疾病防治指南》[5]指出，急性肢體動(dòng)脈缺血血管復(fù)通后的維持治療，應(yīng)根據(jù)不同病因采用相應(yīng)的抗凝或抗血小板治療。2021年歐洲心臟學(xué)會(huì)專(zhuān)家建議抗血小板治療是有癥狀LEAD患者的主要抗栓策略，在無(wú)癥狀LEAD患者中，若無(wú)明顯冠心病或其他部位的外周動(dòng)脈疾病則不推薦使用抗血小板藥物[8]。綜上，該患者可給予利伐沙班20 mg·d-1單藥治療，同時(shí)應(yīng)積極篩查下肢動(dòng)脈病變情況以明確是否聯(lián)合使用抗血小板藥物，但臨床懷疑患者有急性冠脈病變，入院時(shí)即給予低劑量利伐沙班（10 mg·d-1）聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板方案，同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防出血并發(fā)癥。入院第2日，動(dòng)態(tài)心電圖提示無(wú)心肌缺血進(jìn)展性變化，結(jié)合心梗標(biāo)志物陰性，醫(yī)生認(rèn)為患者冠脈病變依據(jù)不足，同時(shí)下肢動(dòng)脈彩超提示左右下肢均有內(nèi)膜增厚伴多個(gè)斑塊形成，其中右下肢脛后動(dòng)脈有輕度狹窄與血流受限，故予利伐沙班（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓，方案可行。

3.2.2 并發(fā)IDDVT時(shí)的抗栓策略目前對(duì)于IDDVT的抗凝治療療效研究結(jié)果并不一致，CACTUS研究[9]結(jié)果提示，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)IDDVT，抗凝治療在預(yù)防血栓進(jìn)展和肺栓塞發(fā)生率上并不優(yōu)于安慰劑，并且會(huì)帶來(lái)顯著出血風(fēng)險(xiǎn)，而在另一項(xiàng)薈萃分析[10]中卻得出了相反結(jié)論，并提出＞ 6周的抗凝治療使患者出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)的概率更低。基于此，中國(guó)診療建議[11]提出對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的急性IDDVT患者應(yīng)給予治療劑量的抗凝藥物（利伐沙班20 mg·d-1），療程3個(gè)月。而美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)則更強(qiáng)調(diào)以連續(xù)監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)抗凝治療策略，建議僅對(duì)有癥狀的IDDVT患者進(jìn)行抗凝治療，無(wú)癥狀者進(jìn)行連續(xù)2周的超聲隨訪(fǎng)（每周重復(fù)一次），若血栓有進(jìn)展再進(jìn)行抗凝治療，方案同急性近端DVT患者[12]。歐洲心臟學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí)建議對(duì)存在靜脈血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)（既往VTE、男性、年齡＞ 50歲等）的IDDVT患者，應(yīng)進(jìn)行全劑量抗凝治療至少3個(gè)月；對(duì)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者給予4 ～ 6周小劑量低分子肝素抗凝治療或超聲隨訪(fǎng)均是安全有效的[13]。本例患者診斷下肢I(xiàn)DDVT，雖目前出血風(fēng)險(xiǎn)較低，存在男性和年齡＞ 50歲的血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)因素，但考慮其IDDVT由急性下肢動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致行走困難以及慢性心衰急性加重住院等短暫危險(xiǎn)因素繼發(fā)，且已使用利伐沙班（20 mg·d-1）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓治療，故不再?gòu)?qiáng)化抗凝，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲以評(píng)估血栓進(jìn)展情況。

3.2.3 PCI后的抗栓方案5月27日患者行PCI，指南[2-4,14]推薦，有卒中風(fēng)險(xiǎn)的AF患者、近期或復(fù)發(fā)DVT的患者，在支架置入期間和置入后應(yīng)繼續(xù)口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）治療；通常推薦短期三聯(lián)治療（OAC +阿司匹林+ P2Y12受體拮抗劑），根據(jù)缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)，決定早期（≤1周）停用阿司匹林或延長(zhǎng)（≤1個(gè)月）三聯(lián)抗栓療程，繼以雙聯(lián)抗栓治療，其中SCAD患者接受PCI治療后雙聯(lián)抗栓方案可縮短至3 ～ 6個(gè)月，后改為OAC單藥治療。聯(lián)合抗栓治療選擇NOAC時(shí)，推薦AF卒中預(yù)防的最低有效劑量（利伐沙班15 mg·d-1），因主要出血風(fēng)險(xiǎn)更大，非必需情況下（如阿司匹林+氯吡格雷治療時(shí)發(fā)生支架內(nèi)血栓）三聯(lián)治療時(shí)應(yīng)避免選用普拉格雷或替格瑞洛[14]。本例患者造影提示多支病變冠心病、多支血管支架置入、合并下肢動(dòng)脈疾病，入院后血壓控制良好且腎功能正常，考慮缺血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后須雙聯(lián)抗血小板治療。調(diào)整利伐沙班劑量為15 mg·d-1，同時(shí)聯(lián)合阿司匹林（75 mg·d-1）+氯吡格雷（75 mg·d-1），且三聯(lián)抗栓可延長(zhǎng)至術(shù)后1個(gè)月再停用阿司匹林，定期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并密切監(jiān)測(cè)，以確定雙聯(lián)抗栓療程，后續(xù)考慮利伐沙班單藥治療。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者轉(zhuǎn)歸

臨床藥師持續(xù)關(guān)注患者心衰、房顫、冠心病、下肢動(dòng)脈栓塞和IDDVT病情變化，同時(shí)高度警惕血壓控制不佳及聯(lián)合抗栓治療時(shí)出血并發(fā)癥的發(fā)生?；颊咝貝?、氣喘癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血壓逐漸達(dá)標(biāo)，下肢腫脹消退，行走趨于正常化，抗栓治療期間無(wú)皮膚黏膜瘀點(diǎn)或瘀斑、牙齦出血、血尿、黑便等出血征象，病情平穩(wěn)，治療8 d后出院?；颊咴谧≡汉笃谖丛俦O(jiān)測(cè)D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲，僅憑借患者癥狀無(wú)法準(zhǔn)確判斷IDDVT轉(zhuǎn)歸，建議患者出院后門(mén)診隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。臨床藥師對(duì)患者及其家屬進(jìn)行出院后的用藥教育及指導(dǎo)，囑其戒煙，嚴(yán)格控制血壓、血脂，規(guī)律服用改善心衰預(yù)后和冠心病二級(jí)預(yù)防等藥物，出院1個(gè)月后及時(shí)復(fù)診，調(diào)整抗栓方案，警惕低血壓、心悸和突然出現(xiàn)的劇烈胸痛、呼吸困難、咯血甚至?xí)炟实劝Y狀。出院2個(gè)月后臨床藥師門(mén)診隨訪(fǎng)，患者下肢靜脈超聲提示IDDVT未進(jìn)展，已調(diào)整抗栓方案為利伐沙班+氯吡格雷，治療期間無(wú)異常出血事件發(fā)生。

4 討論

臨床中SCVD合并AF的患者因缺乏規(guī)范化的治療及合并多種高危因素，伴發(fā)多系統(tǒng)血栓性疾病的情況不可避免，臨床實(shí)踐中需根據(jù)患者病情變化不斷進(jìn)行血栓、缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估以輔助抗栓方案的制定，從而進(jìn)一步提高患者抗栓治療的安全性和有效性。本文以1例SCAD合并AF及下肢動(dòng)靜脈血栓的患者為例，探討其血栓與出血平衡對(duì)抗栓方案制定的重要性，同時(shí)臨床藥師積極開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，體現(xiàn)了臨床藥師服務(wù)于患者的價(jià)值。