子癇前期孕婦血清STOX1 可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1水平及意義

朱艷菊， 肖艷平， 付久園， 郭艷巍， 葛永梅

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科， 河北 承德 067000)

子癇前期是妊娠20周后，血壓與蛋白尿異常升高的常見并發(fā)癥，可逐漸進(jìn)展導(dǎo)致抽搐、昏迷、全身小動脈痙攣等，目前的治療只可控制病情，延長孕周[1]。但即便是延長孕周至成功分娩，產(chǎn)婦后期發(fā)生心血管事件的幾率也會顯著上升，并有嬰兒體格與智力發(fā)育遲緩、體重低下、腎臟損傷等情況[2]。子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且缺乏敏感的預(yù)測指標(biāo)，有研究認(rèn)為位于人類染色體10q22.1的STOX1是其易感基因，可隨孕周的增長而增長，逐漸增加子癇前期的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，且STOX1還可調(diào)控絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲[3]?？扇苄訤ms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)可抑制胎盤生長因子(PLGF)的表達(dá)，引起血管生成障礙，加速內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而破壞血管壁的完整性，降低血管的通透性[4]?；诖?，本文對孕婦血清STOX1、sFlt-1水平進(jìn)行研究，為臨床預(yù)測和控制子癇前期提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2018年2月到2020年2月90例子癇前期孕婦作為研究對象，根據(jù)病情分為輕度組45例和重度組45例。輕度組年齡22～43歲，平均(33.1±6.2)歲；孕周20+4～34+5周，平均(28.7±3.1)周；體重57～73kg，平均(65.2±4.8)kg；初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。重度組年齡23～41歲，平均(32.8±6.0)歲；孕周21+2～34+3周，平均(29.3±3.4)周；體重59～71kg，平均(65.6±5.2)kg；初產(chǎn)婦20例，經(jīng)產(chǎn)婦25例。經(jīng)心電圖、B超、血常規(guī)等檢查另選擇同期的40例健康孕婦作為對照組，年齡24～44歲，平均(33.6±6.5)歲；孕周20+5～35+1周，平均(29.6±3.5)周；體重56～70kg，平均(64.9±5.0)kg；初產(chǎn)婦19例，經(jīng)產(chǎn)婦21例。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1輕度子癇前期[5]：①孕周>20周；②收縮壓(SBP)140～159mmHg、舒張壓(DBP)90～109mmHg；③24h蛋白尿≥0.3g或隨機(jī)蛋白尿(+)。

1.1.2重度子癇前期：在輕度子癇前期的基礎(chǔ)上有下列任意一項即為重度子癇前期：①收縮壓(SBP)≥160mmHgH、舒張壓(DBP)≥110mmHg；②24h蛋白尿≥0.2g或隨機(jī)蛋白尿≥(++)；③持續(xù)性頭痛或視覺障礙；④持續(xù)上腹部疼痛；⑤谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)明顯升高；⑥血肌酐(Scr)>1.2mg/dL；⑦血小板<100×109L-1；⑧血清乳酸脫氫酶(LDH)明顯升高，有溶血發(fā)生；⑨心力衰竭。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，孕婦及其家屬均知情同意，孕周>20周；②經(jīng)血壓、24h蛋白尿、心電圖等檢查，均確診為子癇前期；③均為自然受孕、單胎妊娠；④妊娠前無高血壓病史，妊娠后未使用過升壓藥物。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟病、糖尿病、高血壓、肝腎功能嚴(yán)重障礙等；②患有傳染性疾病或存在吸煙、酗酒等不良嗜好；③存在貧血、妊娠期膽汁淤積或活動性出血、胎兒已停止發(fā)育；④患有精神疾病或神經(jīng)功能障礙。

1.2評價方法：抽取孕婦5mL空腹靜脈血，2500r/min離心處理10min(離心半徑15cm)，取上層清液冷藏于-20℃環(huán)境中備用，比較三組的：①血流動力學(xué)指標(biāo)：心率、血壓、平均動脈壓(MAP)、臍動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比(S/D)。②24h蛋白尿、血小板計數(shù)。③血清指標(biāo)：用酶聯(lián)免疫吸附法和邁瑞B(yǎng)C-5180CRP全自動血液分析儀檢查ALT、AST、Scr、PLGF、STOX1、sFlt-1。

2 結(jié) 果

2.1三組血流動力學(xué)、24h蛋白尿、血小板計數(shù)、血清指標(biāo)比較：對照組的心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、ALT、AST、Scr、STOX1、sFlt-1顯著低于輕度組和重度組，輕度組的心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、ALT、AST、Scr、STOX1、sFlt-1顯著低于重度組；對照組的血小板計數(shù)、PLGF顯著高于輕度組和重度組，輕度組的血小板計數(shù)、PLGF顯著高于重度組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組血流動力學(xué) 24h蛋白尿血小板計數(shù)血清指標(biāo)比較

2.2子癇前期孕婦血清STOX1、sFlt-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析：經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，STOX1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿均呈正相關(guān)(P<0.05)，與PLGF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與血小板計數(shù)、ALT、AST、Scr均無相關(guān)性(P>0.05)；sFlt-1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿均呈正相關(guān)(P<0.05)，與PLGF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與血小板計數(shù)、ALT、AST、Scr均無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 子癇前期孕婦血清STOX1 sFlt-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析(r)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，輕度組和重度組的血壓、MAP、24h蛋白尿顯著高于對照組。這是因為血壓處于較高水平或不斷升高可致腎小球過濾膜孔徑增大、電荷屏障損傷，引起蛋白濾出超出腎小管重吸收能力，從而形成蛋白尿。隨著病情的持續(xù)進(jìn)展，患毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加，者還會出現(xiàn)肝、腎、顱腦等多器官功能損傷，血小板計數(shù)的降低和ALT、AST、Scr的升高，甚至發(fā)生急性心衰、肺水腫、圍產(chǎn)兒死亡。在正常妊娠中，S/D隨孕周的增長而下降，近足月妊娠時低于3，提示胎兒供血充足，而子癇前期的進(jìn)展，會引起臍動脈供血量明顯下降，S/D明顯上升，從而增加胎兒宮內(nèi)缺氧及胎盤功能不良風(fēng)險，直接導(dǎo)致胎兒生長受限[6]。PLGF是分泌性同型二聚體糖蛋白，其堿基序列與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)有高度同源性，主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，能通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)血管內(nèi)皮的生長，擴(kuò)張血管，保證胎兒正常發(fā)育[7]?？梢娫袐D血清PLGF能夠預(yù)測子癇前期的發(fā)生發(fā)展。

STOX1對胎盤發(fā)育、妊娠維持的影響，分析有以下幾點：①STOX1 mRNA和蛋白在正常妊娠各階段絨毛與胎盤中的含量，會隨孕周的延長而升高，但表達(dá)過高時，就會促使細(xì)胞間的α-T-連接蛋白表達(dá)上調(diào)，對滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，從而引起滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降，導(dǎo)致胎盤前置、早剝，增加陰道出血、感染率，嚴(yán)重影響孕婦與胎兒健康[8]；②STOX1在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞亦有表達(dá)，隨著負(fù)性調(diào)節(jié)作用的增強(qiáng)，STOX1會在一定程度上抑制細(xì)胞增殖、加重血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)子癇前期的進(jìn)展[9]；③STOX1與多種生長因子共同協(xié)調(diào)了神經(jīng)祖細(xì)胞的分化，其病理性升高會影響細(xì)胞的進(jìn)一步分化發(fā)育或神經(jīng)祖細(xì)胞的自我更新，致細(xì)胞分化與自我更新失衡，影響胎兒組織器官的發(fā)育，或致胎盤功能紊亂[10]；④STOX1可使胎盤血管網(wǎng)絡(luò)慢性缺血、缺氧，管腔阻力升高，臍動脈供血量進(jìn)一步下降，加之PLGF的降低使得胎盤絨毛膜血管的形成減少，子宮胎盤循環(huán)進(jìn)一步受限，使胎兒營養(yǎng)吸收障礙，孕周延長難度加大[11]。對照組的STOX1顯著低于輕度組與重度組，重度組的STOX1顯著高于輕度組，這說明STOX1在子癇前期的評估中具有較高價值。

臨床研究顯示，sFlt-1是內(nèi)皮細(xì)胞功能改變的標(biāo)志物，是Flt-1經(jīng)胞外域剪接后形成的物質(zhì)，因保留了PLGF、VEGF的高親和力，故而持續(xù)升高的過程中會使PLGF、VEGF的活性逐漸喪失，加速血管內(nèi)皮損傷，阻礙胎盤絨毛血管的重建[12]。同時，sFlt-1在子癇前期孕婦的外周血循環(huán)中也有顯著升高，可通過競爭酪氨酸酶受體收縮血管，致血壓升高，加重頭暈、視覺障礙等癥狀。對照組的sFlt-1顯著低于輕度組與重度組?？梢妔Flt-1在子癇前期的病情及妊娠結(jié)局預(yù)測中具有較好的敏感性。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，STOX1、sFlt-1與心率、SBP、DBP、MAP、S/D、24h蛋白尿、PLGF均有顯著相關(guān)性。臨床可據(jù)此，結(jié)合孕婦的實際情況采取治療。值得強(qiáng)調(diào)的是，子癇前期的發(fā)生因素復(fù)雜，STOX1、sFlt-1是否還通過其他機(jī)制，參與了滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲、分化及凋亡，而促進(jìn)子癇前期及一系列并發(fā)癥的發(fā)展，仍需深入研究。