鹽酸羥考酮在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用及對患者疼痛介質(zhì)水平的影響

馬媛媛， 賀 亮， 陸富釗， 馮華鋒， 彭凌云

(1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科， 廣西 桂林 5410012.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院麻醉科， 廣東 廣州 510000)

子宮肌瘤是子宮平滑肌組織增生形成的腫瘤，臨床無明顯癥狀，部分患者存在月經(jīng)異常、下腹墜脹、白帶異常等癥狀，在育齡婦女中的發(fā)病率可達(dá)25%[1]。對于藥物治療無效的患者，臨床多采用手術(shù)治療，腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)是臨床治療子宮肌瘤常用的方法，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等特點，但該類手術(shù)術(shù)后會出現(xiàn)切口痛、內(nèi)臟痛等疼痛刺激，若未及時干預(yù)，會增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，不利于術(shù)后康復(fù)。有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛是促進(jìn)患者康復(fù)，改善其預(yù)后的重要措施，當(dāng)前臨床主要使用阿片類藥物以達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用[2]。鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride，OH)是μ、κ受體雙重激動劑，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，不僅對手術(shù)切口有良好的鎮(zhèn)痛作用，還能有效抑制術(shù)后內(nèi)臟痛，臨床應(yīng)用廣泛[3]。目前有關(guān)OH在子宮肌瘤剜除術(shù)中應(yīng)用研究已有報道，但OH在子宮肌瘤剜除術(shù)中應(yīng)用的最適劑量還缺乏相關(guān)研究[4]。本研究分析了不同劑量OH在腹腔鏡子宮肌瘤剜除術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果，并與嗎啡比較，旨在為臨床腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)術(shù)后的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年5月至2021年5月于本院擇期行腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)的134例患者為對象，采用簡單隨機(jī)法將患者分為三組：OH1組(n=45)、OH2組(n=46)和對照組(n=43)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床檢查符合腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)指征，均為首次接受子宮肌瘤剜除術(shù)治療；②患者年齡≥18歲；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；④患者知情同意，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、血液性疾病、自身免疫性疾病和重要臟器功能障礙患者；②存在阿片類藥物過敏史、慢性疼痛病史患者；③長期服用鎮(zhèn)痛藥物患者；④存在認(rèn)知功能障礙，難以配合研究患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，各組患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、ASA分級和手術(shù)時間等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組患者一般臨床資料比較

1.2方法：所有患者均在全身麻醉下行腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)，術(shù)前常規(guī)禁食禁飲，入室后采用心電監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測患者心電圖、心率、血壓、平均動脈壓和血氧飽和度等；給予患者鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量為2L/min；建立靜脈通路，行橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)血壓。所有患者均于麻醉誘導(dǎo)前10min給予0.01mg/kg鹽酸戊乙奎醚(國藥準(zhǔn)字H20051948，成都力思特制藥股份有限公司)。麻醉誘導(dǎo)采用靶控輸注，靜脈注射1.0mg/kg丙泊酚(國藥準(zhǔn)字J20130163，Corden Pharma S.P.A.)+0.4 μg/kg舒芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20054172，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)+0.15 mg/kg苯磺酸順式阿曲庫銨(國藥準(zhǔn)字H20060869，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。氣管插管行間歇正壓通氣，控制潮氣量為7～10 mL/kg，呼吸頻率為8～12次/min，呼氣末二氧化碳分壓為35～40mmHg。插管完成后4min行麻醉維持，靜脈輸注0.1～0.2μg·kg-1·min-1)瑞芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20030197，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)+丙泊酚3～5mg·kg-1·h-1，復(fù)合吸入1%～1.5%七氟醚(國藥準(zhǔn)字H20080680，山東新時代藥業(yè)有限公司)。術(shù)畢連接鎮(zhèn)痛泵行靜脈自控鎮(zhèn)痛(Patient-controlled Intravenous Analgesia，PCIA)，OH1組配方為OH 20mg(國藥準(zhǔn)字H20090228，北京華素制藥股份有限公司)+昂丹司瓊8 mg(國藥準(zhǔn)字H10960148，寧波天衡藥業(yè)股份有限公司)+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；OH2組配方為OH 30 mg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；對照組PCIA配方為嗎啡50 mg(國藥準(zhǔn)字H21021995，東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司)+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液，共100 mL；參數(shù)設(shè)置：負(fù)荷劑量2 mL，背景計量2 mL/h，PCA劑量2 mL/次，鎖定時間15 min；當(dāng)視覺模擬評分(visual analogue scales，VAS)≥3分時，按壓PCA鍵，必要情況下靜脈注射雙氯芬酸鈉進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。所有操作均由同一位高年資麻醉醫(yī)生完成。

1.3觀察指標(biāo)：①術(shù)后疼痛情況和鎮(zhèn)靜程度：分別術(shù)后6 h、12 h和24 h采用VAS評分法對患者術(shù)后的疼痛情況進(jìn)行評價，該評分法總分為0～10分，分值越高，表明患者疼痛越明顯[5]；采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分法對患者術(shù)后的鎮(zhèn)靜程度進(jìn)行評估，該評分法總分為0～10分，分值越高，表明患者鎮(zhèn)靜程度越高[6]。②疼痛介質(zhì)水平：分別于麻醉誘導(dǎo)前15min、術(shù)后6h、12h和24h取患者靜脈血5mL，3000r/min離心10min，分離血清后低溫保藏待測；采用放射免疫分析法檢測疼痛介質(zhì)水平，包括前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)。④術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率和PCA按壓次數(shù)：記錄兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)的鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率和PCA按壓次數(shù)。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者鎮(zhèn)痛期間惡心嘔吐、頭暈嗜睡、皮膚瘙癢、低血壓、竇性心動過緩、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜過度等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以表示，多組間年齡、BMI、手術(shù)時間、PCA按壓次數(shù)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；多組間不同時間點VAS評分、Ramsay評分、PGE2、NGF水平比較采用重復(fù)測量方差分析，同時間點各組間比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，ASA分級比較行χ2檢驗，鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較行Fisher確切概率檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05；兩兩比較時采用Bonferroni法對顯著性進(jìn)行校正，校正后的檢驗水準(zhǔn)α=0.0325。

2 結(jié) 果

2.1不同時間點各組患者疼痛情況和鎮(zhèn)靜程度比較：各組患者VAS評分、Ramsay評分隨時間推移而不同，不同時間、不同組間的差別及時間與分組的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6h，各組患者的VAS評分和Ramsay評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12h、24h，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分均明顯低于對照組(P<0.05)，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分比較無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 術(shù)后不同時間點兩組患者疼痛情況和鎮(zhèn)靜程度比較分)

2.2不同時間點各組患者疼痛介質(zhì)水平比較：各組患者疼痛介質(zhì)水平隨時間推移而不同，不同時間、不同組間的差別及時間與分組的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。麻醉誘導(dǎo)前15min，各組患者的PGE2、NGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6h、12h、24h，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平均低于對照組(P<0.05)，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 不同時間點各組患者疼痛介質(zhì)水平比較

2.3術(shù)后48h內(nèi)各組患者鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率和PCA按壓次數(shù)比較：術(shù)后48h內(nèi)，OH1組和OH2組患者的鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率均低于對照組，PCA按壓次數(shù)均少于對照組(P<0.05)；OH1組和OH2組的鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率、PCA按壓次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 術(shù)后48h內(nèi)各組患者鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率和PCA按壓次數(shù)比較

2.4鎮(zhèn)痛期間各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：鎮(zhèn)痛期間，兩組患者均未出現(xiàn)低血壓、竇性心動過緩、呼吸抑制等不良反應(yīng)；三組的皮膚瘙癢、鎮(zhèn)靜過度比較無明顯差異(P>0.05)。三組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且OH2組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發(fā)生率均高于OH1組和對照組(P<0.0325)，OH1組和對照組的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)，見表5。

表5 鎮(zhèn)痛期間各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

3.1腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后應(yīng)給予合適的鎮(zhèn)痛治療:接受腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)的患者，由于術(shù)中的創(chuàng)傷性操作會引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，釋放大量炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致中樞及外周神經(jīng)元敏感化從而引發(fā)術(shù)后劇烈疼；此外，術(shù)后縮宮素的使用還會引發(fā)較為強(qiáng)烈的內(nèi)臟痛，進(jìn)一步影響患者的術(shù)后恢復(fù)。因此，合適的術(shù)后鎮(zhèn)痛是減少術(shù)后并發(fā)癥、加速患者康復(fù)的關(guān)鍵。作為半合成的純阿片受體激動劑，OH可動或拮抗不同受體，通過降低炎性因子水平、維持細(xì)胞因子平衡等方式減輕患者術(shù)后疼痛。劉清仁等[7]比較了羥考酮與嗎啡在腹腔鏡全子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)羥考酮較之嗎啡在腹腔鏡全子宮切除術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛中可以起到更好的鎮(zhèn)痛效果。

3.2OH在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用:本研究研究結(jié)果顯示，術(shù)后12h、24h，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分均明顯低于對照組，OH1組和OH2組的VAS評分和Ramsay評分比較無明顯差異，提示OH在腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方面效果優(yōu)于嗎啡，且20mg、30mg的OH效果相當(dāng)。OH可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前末段細(xì)胞膜上的μ受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用，還可以激動平滑肌κ受體，緩解術(shù)后內(nèi)臟痛[8]。此外，在等效劑量下，血腦屏障對OH的主動轉(zhuǎn)運效率高于嗎啡，中樞神經(jīng)濃度可迅速達(dá)到閾值，加快起效速率，從而發(fā)揮更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[9]。

3.3OH可降低腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后患者疼痛介質(zhì)水平:研究表明，術(shù)后疼痛的產(chǎn)生與部分血清細(xì)胞因子關(guān)系密切。PGE2是一種由花生四烯酸被催化后產(chǎn)生的典型疼痛刺激因子，其表達(dá)水平升高可降低人體疼痛閾值，使得痛覺增強(qiáng)；還可導(dǎo)致血管痙攣，促進(jìn)血小板的釋放，使得中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，增加患者主觀疼痛感受[10]。NGF是影響神經(jīng)元亞群的生長和增殖的重要物質(zhì)，當(dāng)與原肌球蛋白受體激酶A結(jié)合后，可激活多種疼痛信號通路，從而擴(kuò)大疼痛反射，還可增強(qiáng)鄰近痛覺神經(jīng)元對炎癥反應(yīng)的敏感性，加深痛覺感受[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6h、12h、24h，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平均低于對照組，OH1組和OH2組的PGE2、NGF水平比較無明顯差異，提示OH能更好地抑制患者疼痛介質(zhì)的合成，從而達(dá)到緩解疼痛的目的。張金立等[12]發(fā)現(xiàn)，在腹部閉合性損傷開腹手術(shù)中應(yīng)用OH超前鎮(zhèn)痛，可顯著降低患者疼痛介質(zhì)水平，進(jìn)一步表明OH的良好鎮(zhèn)痛作用與抑制疼痛介質(zhì)分泌有關(guān)。

3.4OH可降低腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率和PCA按壓次數(shù)，安全性較高:本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后48h內(nèi)，OH1組和OH2組患者的鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率均低于對照組，PCA按壓次數(shù)均少于對照組，進(jìn)一步表明OH具有良好的鎮(zhèn)痛作用，可減少補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)與止痛藥使用量，從而有利于患者術(shù)后恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)痛期間皮膚瘙癢、鎮(zhèn)靜過度發(fā)生率比較無明顯差異，但OH2組患者的惡心嘔吐、頭暈嗜睡發(fā)生率均高于OH1組和對照組，提示高劑量的OH可能會增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。分析原因可能是OH2組患者的OH血藥濃度達(dá)到了可影響呼吸及血流動力學(xué)的閾值，從而使術(shù)后不良反應(yīng)增加。因此，低劑量的OH安全性更高，可安全地用于腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛中。

綜上所述，OH用于腹腔鏡下子宮肌瘤剜除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛較嗎啡效果好，可有效減輕患者痛覺感受，低劑量OH的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更高。