雷珠單抗聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊和視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫

張虎，郝建章，齊峰，馮瑋，王青

(保定市第一醫(yī)院眼科，河北 保定 071000)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是眼科較常見的視網(wǎng)膜血管疾病，患眼視力易受損甚至因并發(fā)癥而致盲。多見于年齡較大的患者，但亦有年輕患者發(fā)病。多見于動(dòng)脈硬化患者，常見于顳側(cè)分支特別是顳上分支，鼻側(cè)支少見。阻塞處動(dòng)脈多位于靜脈前，沿阻塞血管分布區(qū)視網(wǎng)膜呈火焰狀出血，該支靜脈較其他靜脈明顯擴(kuò)張、迂曲，亦可見棉絮斑。隨著疾病的進(jìn)展，黃斑區(qū)持續(xù)缺血缺氧，會(huì)造成黃斑水腫，從而導(dǎo)致視力下降，久之可出現(xiàn)黃白色星芒狀硬性滲出，或暗紅色花瓣?duì)畹狞S斑囊樣水腫，患眼視物變形、視力明顯下降。同時(shí)，視網(wǎng)膜也會(huì)因缺血缺氧而產(chǎn)生大面積的無灌注區(qū)，進(jìn)而促使血管生長因子的含量增高，進(jìn)一步造成視網(wǎng)膜新生血管形成，新生血管因自身結(jié)構(gòu)因素，很容易破裂出血。當(dāng)大量的出血進(jìn)入玻璃體內(nèi)形成玻璃體積血后，病情進(jìn)一步進(jìn)展，繼而機(jī)化牽拉視網(wǎng)膜，最終造成牽引性視網(wǎng)膜脫離。部分患者新生血管持續(xù)性生成，堵塞房角，長入虹膜，最終進(jìn)展為難治性新生血管性青光眼。而持續(xù)的高眼壓不但會(huì)導(dǎo)致患者視神經(jīng)萎縮、視力喪失，還會(huì)產(chǎn)生一系列的顱內(nèi)壓升高，增加患者的不適感。牽引性視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼均為嚴(yán)重致盲眼病。所以，在疾病早期改善視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài)，對(duì)于減輕黃斑水腫，提高患者視力，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。視網(wǎng)膜光凝為臨床治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫的重要方法，已經(jīng)出現(xiàn)多年，該治療方法能改善視網(wǎng)膜缺血及缺氧狀態(tài)，預(yù)防新生血管生成，對(duì)促進(jìn)黃斑水腫的消退和視網(wǎng)膜出血的吸收有著重要作用?？诜?fù)方血栓通對(duì)于改善眼底微循環(huán)，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧也有一定療效。但部分患者對(duì)上述2種治療效果欠佳。近年來有研究報(bào)道，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治療能迅速降低患者玻璃體腔VEGF的含量，從而降低黃斑水腫的高度，維持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)形態(tài)，恢復(fù)視力，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。雷珠單抗為目前療效確定的抗VEGF藥物之一，可以中和玻璃體腔內(nèi)的VEGF-A，降低眼內(nèi)VEGF含量，促進(jìn)新生血管的消退，促進(jìn)黃斑水腫的吸收，對(duì)改善患者視力有著重要作用[1]。采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合口服復(fù)方血栓通膠囊和視網(wǎng)膜激光光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫，為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2020年8月至2021年8月在保定市第一醫(yī)院眼科門診經(jīng)眼底照相、眼底熒光素血管造影和光學(xué)相干斷層掃描檢查，將符合缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)還包括：既往未經(jīng)治療，患者能保持隨訪時(shí)間不低于6個(gè)月，且排除其他原因?qū)е碌狞S斑水腫以及存在嚴(yán)重全身系統(tǒng)疾病者。共計(jì)42例42眼，其中男性26人26眼，女性16例16眼。

1.2 方法

選取42例患者按照不同的治療方案分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組21例21眼。試驗(yàn)組口服復(fù)方血栓通膠囊持續(xù)3個(gè)月，同時(shí)連續(xù)3次玻璃體腔注射雷珠單抗，每次間隔28 天，第1次注射后第28天，行視網(wǎng)膜光凝治療，治療后隨訪6個(gè)月。對(duì)照組口服復(fù)方血栓通膠囊持續(xù)3個(gè)月，同時(shí)待出血逐漸吸收后行視網(wǎng)膜光凝治療，治療后隨訪6個(gè)月。觀察2組治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月最佳矯正視力、視網(wǎng)膜情況及黃斑水腫高度的變化。

1.2.1 玻璃體腔注射雷珠單抗

所有操作均在保定市第一醫(yī)院大手術(shù)室內(nèi)嚴(yán)格按照無菌操作要求進(jìn)行；術(shù)前3 d開始左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，每天6次；術(shù)前進(jìn)行眼科裂隙燈顯微鏡檢查，排除眼前節(jié)炎癥的可能；所有的操作均由指定的主治醫(yī)師進(jìn)行；手術(shù)前30～60 min，對(duì)患者的術(shù)眼滴復(fù)方托吡卡胺3次，每次間隔5 min，充分散瞳。操作前應(yīng)用眼科表面麻醉滴眼劑點(diǎn)術(shù)眼3次，進(jìn)行眼表麻醉。絡(luò)合碘消毒，上開瞼器，結(jié)膜囊滴入聚維酮碘，持續(xù)30 s后應(yīng)用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。取出雷珠單抗，安裝球內(nèi)注射器，于球結(jié)膜顳下方距角膜緣3.5～4 mm處，向玻璃體腔內(nèi)先斜45°后垂直進(jìn)針，注射0.05 mL雷珠單抗，注射完成后無菌棉簽壓迫注射位置1 min止血，術(shù)畢，生理鹽水沖洗術(shù)眼，涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌眼墊覆蓋；術(shù)后30 min詢問有無眼部脹痛、偏頭痛等癥狀，有相關(guān)癥狀的患者復(fù)測眼壓，眼壓升高者給予布林左胺滴眼液點(diǎn)眼，甘露醇注射液靜脈滴注，至眼壓正常，必要時(shí)行前房穿刺放液，術(shù)后第2天晨起摘除遮蓋的眼墊，術(shù)眼常規(guī)消毒，復(fù)測眼壓，妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)術(shù)眼7 d，每天6次。

1.2.2 視網(wǎng)膜光凝治療

視網(wǎng)膜光凝的實(shí)施采用科醫(yī)人眼科激光治療儀進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝，光凝采用532 nm氬綠激光；對(duì)無灌注區(qū)進(jìn)行光凝，避免傷及中心凹，直達(dá)無灌注區(qū)邊緣；光斑直徑100～200 μm，曝光時(shí)間0.25 s，間隔時(shí)間0.4 s，激光能量100～200 mv，依據(jù)患者屈光間質(zhì)的差別，以形成有效光斑為確定能量的依據(jù)，光斑之間間隔1個(gè)光斑間距。

1.2.3 結(jié)果評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)項(xiàng)目記錄最佳矯正視力的變化，采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表評(píng)價(jià)最佳矯正視力；利用蔡司光學(xué)相干斷層掃描記錄患者黃斑區(qū)水腫高度的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力

試驗(yàn)組最佳矯正視力隨時(shí)間而上升，觀察至6個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰；對(duì)照組亦隨時(shí)間而上升，但是上升幅度較小。整個(gè)研究期間，試驗(yàn)組較治療初始平均升高0.39 logMAR，而對(duì)照組平均升高0.12 logMAR，試驗(yàn)組升高幅度高于對(duì)照組，見表1。

表1 不同組最佳矯正視力隨時(shí)間變化分析 logMAR

2.2 黃斑區(qū)中心凹厚度

試驗(yàn)組患者黃斑區(qū)中心凹厚度水平隨時(shí)間下降，開始至3個(gè)月期間下降明顯，觀察至3個(gè)月～6個(gè)月，呈現(xiàn)緩慢下降；對(duì)照組亦隨時(shí)間而降低，但是下降幅度較小；整個(gè)研究期間，試驗(yàn)組由治療前的676.21 μm降到260.71 μm，下降了415.51 μm(61.45%)；而對(duì)照組平均下降120.51 μm(27.40%)?？梢钥闯?，試驗(yàn)組患者黃斑區(qū)中心凹厚度治療前后下降水平高于對(duì)照組。見表2。

表2 不同組黃斑區(qū)中心凹厚度隨時(shí)間變化分析 μm

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

試驗(yàn)組3例患者于術(shù)后第2天出現(xiàn)注射位置球結(jié)膜下積血，未進(jìn)行特殊處理，球結(jié)膜下出血均1周內(nèi)完全吸收。觀察6個(gè)月其余患者未出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障形成或加重、葡萄膜炎或眼內(nèi)炎等并發(fā)癥。對(duì)照組無并發(fā)癥發(fā)生。2組并發(fā)癥發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 不同組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

3 討論

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞是目前臨床上比較常見的視網(wǎng)膜血管疾病，黃斑水腫是因視網(wǎng)膜靜脈阻塞后血-視網(wǎng)膜屏障破壞而并發(fā)的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間積液，是臨床上導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力下降的最常見原因之一[2-3]。黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制可能與視網(wǎng)膜缺血缺氧、玻璃體腔內(nèi)VEGF含量升高、炎癥因子增多導(dǎo)致血管通透性增加相關(guān)[4]。在視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫的發(fā)生中，視網(wǎng)膜腫脹、充血會(huì)加速視網(wǎng)膜水腫、出血和無灌注區(qū)形成，引起視網(wǎng)膜病變部位大量釋放VEGF，導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，血-視網(wǎng)膜屏障損傷，最終引起黃斑水腫[5]。

抗VEGF藥物是近年來研發(fā)的新型VEGF靶向治療藥物，目前已越來越多地應(yīng)用到因眼內(nèi)VEGF含量升高而導(dǎo)致的一系列眼底病變的臨床治療中，并取得了很好的治療效果。它主要通過拮抗作用，降低眼內(nèi)VEGF含量，改善血-視網(wǎng)膜屏障，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管消退，降低黃斑水腫高度，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收。目前用于治療黃斑水腫的抗VEGF藥物有雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普、貝伐單抗等眾多品牌。其中雷珠單抗已獲美國食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，通過了三期臨床試驗(yàn)，中國應(yīng)用該藥物也有很長時(shí)間，目前已被證明雷珠單抗是比較安全且有療效的抗VEGF藥物，雷珠單抗屬于第二代重組單克隆抗體，與VEGF-A具有較強(qiáng)親和力，VEGF有促進(jìn)新生血管生成的作用，雷珠單抗與VEGF-A結(jié)合，可有效地阻止VEGF-A與其他受體結(jié)合，且雷珠單抗的視網(wǎng)膜穿透性較好，所以，用于黃斑水腫治療起效快速，降低黃斑水腫的效果顯著。相關(guān)研究表明，將雷珠單抗進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射治療黃斑水腫具有較高的安全性，且該治療方案已被多個(gè)地區(qū)或國家獲批[6]。本研究通過對(duì)比2組患者治療后最佳矯正視力和治療前后黃斑部中心凹1 mm內(nèi)視網(wǎng)膜厚度2個(gè)重要指標(biāo)的變化可以得出此結(jié)論。

視網(wǎng)膜光凝可以有效降低局部視網(wǎng)膜耗氧量，減輕視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)；同時(shí)光凝有利于促進(jìn)血-視網(wǎng)膜屏障的修復(fù)，可以起到降低黃斑水腫高度的作用[7]。但對(duì)于大多數(shù)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者，單純進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝治療療效有限。黃斑部中心凹1 mm內(nèi)視網(wǎng)膜厚度并未能降低到正常范圍。

復(fù)方血栓通膠囊主要成分為三七、黃芪、丹參、玄參，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的功效。常用于治療血瘀兼氣陰兩虛的視網(wǎng)膜靜脈阻塞。復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴黃斑水腫，能促進(jìn)患者視力提高，促使黃斑水腫消退，在臨床上運(yùn)用，既安全有效，又經(jīng)濟(jì)實(shí)惠[8]。

本研究聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗、復(fù)方血栓通膠囊和視網(wǎng)膜光凝治療缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫，最佳矯正視力和黃斑區(qū)中心凹水腫降低程度優(yōu)于對(duì)照組，且視力提高和黃斑水腫高度降低均較對(duì)照組起效早。試驗(yàn)組聯(lián)合應(yīng)用多種治療方法，效果更好，患者視力獲益更佳，并發(fā)癥與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是一種有效的治療方案。