鹵胺抗菌材料及其在纖維基材料中的應(yīng)用

孫吉敏，李晨暘，馬曉軍，呂幼軍

（天津科技大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457）

病原體引起的感染一直受到廣泛的關(guān)注，隨著人類活動領(lǐng)域的不斷拓展，人與環(huán)境的交互更加密切，近年來感染性和致病性更強(qiáng)的病原體層出不窮，需要開發(fā)性能更好的抗菌材料來抵御這些病原體對人體的侵襲。目前，被廣泛使用的抗菌材料有納米銀、金屬離子、殼聚糖、多肽、季銨鹽等[1]，雖然上述材料的抗菌效果顯著，但都存在因抗菌性能不可再生而導(dǎo)致抗菌效果隨使用時間急劇下降的問題[2]。作為含鹵抗菌劑中一個重要亞類的鹵胺化合物，其化學(xué)性能和實際應(yīng)用已引起越來越多的研究興趣。與其他抗菌劑相比，鹵胺具有廣譜抗微生物性、高理化穩(wěn)定性[3]、高結(jié)構(gòu)耐久性，抗菌性能可再生等優(yōu)點(diǎn)[4]，并且鹵胺容易改性，可以適應(yīng)不同基材表面的抗菌功能化處理，被廣泛應(yīng)用于水消毒[5]、生物醫(yī)藥[6]等領(lǐng)域，尤其是抗菌薄膜[7]、抗菌纖維[8]、抗菌紡織物[9]、抗菌紙等抗菌材料領(lǐng)域。

1 常見鹵胺抗菌活性物質(zhì)

1.1 鹵胺分子結(jié)構(gòu)

鹵胺的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，根據(jù)鹵素原子的不同可分為溴胺、氯胺、碘胺這3類。化學(xué)鍵的活潑程度為N—I＞N—Br＞N—Cl。由于N—I最不穩(wěn)定，容易斷裂放出大量碘離子，所以碘胺的抗菌效果最優(yōu)。但由于同樣的原因，碘胺也容易發(fā)生水解而喪失抗菌能力。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面分別負(fù)載1，3-二溴-5，5-二甲基海因（DBDMH）與1，3-二氯-5，5-二甲基海因（DCDMH）后，對大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的抗菌效果研究表明，負(fù)載DCDMH的PMMA較之負(fù)載DBDMH的PMMA，抗菌能力尚可，但抗菌持久性優(yōu)于后者。綜合抗菌效果與抗菌持久性，氯胺更加適合作為鹵氨抗菌材料進(jìn)行應(yīng)用。另外，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同，鹵胺也可以分為N鹵代胺、N鹵代酰胺、N鹵代酰亞胺?？咕钚詾镹鹵代酰亞胺＞N鹵代酰胺＞N鹵代胺，而它們的穩(wěn)定性與抗菌活性相反，這與三者N-X的解離常數(shù)有關(guān)。此外，鹵代酰胺的穩(wěn)定性能還與α氫有關(guān)，如果存在α氫，α氫會與鹵素發(fā)生消去反應(yīng)使鹵代酰胺喪失抗菌能力。

1.2 鹵胺抗菌機(jī)理

鹵胺的抗菌機(jī)理包括接觸滅菌、釋放滅菌、轉(zhuǎn)移滅菌，參見圖1[10]。接觸滅菌，即細(xì)菌與鹵胺材料直接接觸，材料表面鹵素將細(xì)菌殺滅。釋放滅菌，是具有強(qiáng)氧化性的正一價鹵素離子解離到溶液中，對細(xì)菌的細(xì)胞膜造成不可逆轉(zhuǎn)的破壞，從而實現(xiàn)滅菌。轉(zhuǎn)移滅菌是最晚被提出的滅菌機(jī)理，指的是N-X整體轉(zhuǎn)移到介質(zhì)中，從而抑制細(xì)菌的生長，該過程發(fā)生在含有較多氨基酸或蛋白質(zhì)的溶液中。越來越多的研究表明，抗菌過程中往往是上述機(jī)理共同作用達(dá)到抗菌效果。

圖1 鹵氨化合物的抗菌機(jī)理

與傳統(tǒng)抗菌材料不同的是，鹵胺化合物的抗菌性能可以再生，以殼聚糖負(fù)載鹵胺化合物的抗菌性能再生為例，其再生機(jī)理見圖2[10]。仲胺經(jīng)含鹵試劑（Cl2、NaClO、Br2等）處理后生成鹵胺化合物；鹵胺化合物經(jīng)過滅菌應(yīng)用后，N上連接的活性鹵素原子脫離，重新變成無抗菌活性的仲胺；仲胺可以再次經(jīng)含鹵試劑處理轉(zhuǎn)化為鹵胺，以恢復(fù)抗菌活性。

圖2 殼聚糖負(fù)載鹵胺化合物的抗菌性能再生機(jī)理

1.3 鹵胺抗菌材料的合成

1.3.1 單活性鹵胺合成

單活性鹵胺合成的最主要原料是5，5-二甲基海因（DMH），許多研究者以DMH或者DMH衍生物為原料合成了鹵胺抗菌劑[11-17]。王舒[18]將DMH與4-溴甲基二苯甲酮回流一晝夜，得到3-二苯甲酮-5，5-二甲基海因（BPDMH），BPDMH經(jīng)三氯異氰尿酸（TCCA）氯化后得到了3-二苯甲酮-1-氯-5，5-二甲基海因（Cl-BPDMH）氯胺抗菌劑（圖3）。抗菌實驗表明，棉織物經(jīng)3%Cl-BPDMH處理后，接觸大腸桿菌和金黃色葡萄球菌3 h后的抗菌率均大于99.99%。

圖3 Cl-BPDMH合成示意圖

常丹[19]通過自由基共聚的方法獲得了一種兩親性三元共聚物——聚（3-烯丙基-5，5-二甲基海因-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸羥乙酯），共聚物經(jīng)NaClO處理后成為兩親性鹵胺三元共聚物（圖4）。該共聚物鹵胺抗菌劑在20 mg/mL濃度下，接觸金黃色葡萄球菌和大腸桿菌15 min后的抗菌率均大于99.99%。

圖4 P（ADMH-MMA-HEMA）-Cl合成示意圖

1.3.2 雙活性鹵胺合成

CHEN等[20]的團(tuán)隊制備了一種包含1個季銨鹽抗菌活性位點(diǎn)和3個鹵胺抗菌活性位點(diǎn)（1Q3N）的雙活性抗菌材料（圖5），首先利用酯化反應(yīng)將鹵胺分子與叔胺分子結(jié)合，再經(jīng)過鹵化和季銨化完成抗菌前體制備，最后與基材通過羥基縮合反應(yīng)結(jié)合為抗菌材料。后續(xù)實驗驗證了雙活性抗菌官能團(tuán)的存在確實大大提高了滅菌效率。在與季銨鹽合作進(jìn)行協(xié)同抗菌的鹵胺材料的制作中，大多數(shù)都是進(jìn)行硅烷化處理，利用引進(jìn)的羥基與纖維基材料表面發(fā)生脫水縮合反應(yīng)。

圖5 1Q3N雙活性抗菌材料

2 鹵胺抗菌材料在纖維基材料中的應(yīng)用

鹵氨抗菌材料含有多種官能團(tuán)，分子活性位點(diǎn)多，易于通過各種方式與傳統(tǒng)纖維基材料結(jié)合成新型抗菌材料，使其具備抗菌性能再生的功能，有效延長抗菌纖維基材料的使用時間，拓展其應(yīng)用領(lǐng)域。

2.1 接枝結(jié)合

ZHANG等[21]將聚乙烯亞胺作為N-鹵胺前體接枝到二醛纖維素膜（DCM）上，然后經(jīng)過氯化制備了新型N-鹵胺抗菌纖維素膜（Cl-PEI-DCM）。質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.30%的N-鹵胺抗菌纖維素膜對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均表現(xiàn)出很高的抗菌活性。該材料放置15 d后，仍然可以在5 min內(nèi)完全滅活金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。此外，該材料具有良好的穩(wěn)定性、抗菌可再生性、透明度和高機(jī)械強(qiáng)度，可以應(yīng)用于制造抗菌膜。

另有研究報道[22]，將N-鹵胺前體——3-（2-氨基乙基）-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲接枝到氧化纖維素上可以獲得抗菌氧化纖維素。將上述抗菌氧化纖維素氯化后加入到聚乙烯醇溶液中，通過溶液澆鑄法可以制備抗菌薄膜，其對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有很高的抗菌活性。測試結(jié)果表明，該薄膜可以分別在60 min和30 min的接觸時間內(nèi)滅活所有接種的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。

2.2 涂覆結(jié)合

如圖6所示，CHEN等[23]使用涂覆法制備了雙層結(jié)構(gòu)鹵胺抗菌材料。原理是以酯為反應(yīng)物，對其進(jìn)行胺化反應(yīng)和氯化反應(yīng)制備鹵代酰胺，具有活性基團(tuán)功能化的聚合物可作為模板與抗菌劑偶聯(lián)獲得抗菌性能。該研究在纖維基材表面旋涂苯乙烯-丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物（PS-PtBA），聚丙烯酸叔丁酯鏈段水解成為聚丙烯酸鏈段后，再與叔丁胺結(jié)合，并用次氯酸鈉處理得到N-鹵胺抗菌材料。雙層結(jié)構(gòu)的設(shè)計解決了如何將惰性基材表面轉(zhuǎn)化為抗菌表面的問題。此外，將均聚物涂覆到聚乳酸熔噴非織造織物上，并在暴露于稀次氯酸鈉溶液時使表面具有抗菌活性也是涂覆的一種實施方式[24]。

圖6 雙層結(jié)構(gòu)抗菌表面

2.3 靜電紡絲

靜電紡絲只需將聚合物溶液與鹵代胺混合后放入紡絲設(shè)備中，便可制備具有抗菌性能的納米纖維膜。缺點(diǎn)是，具有抗菌能力的鹵胺會摻雜在纖維中，材料表面的抗菌活性會有一定程度降低。

研究表明，當(dāng)聚合物中含有豐富的酰胺基團(tuán)時，由于聚合物鏈之間的氫鍵較強(qiáng)，只有一部分酰胺可以轉(zhuǎn)化為鹵酰胺基團(tuán)，導(dǎo)致活性氯含量較低（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＜0.1%）。因此，如果開發(fā)出能夠破壞這些氫鍵的方法，就可以顯著提高可用酰胺基的數(shù)量，賦予其相當(dāng)?shù)目咕钚?。WANG[25]等提出通過絡(luò)合的方法來破壞聚合物鏈間的氫鍵，通過靜電紡絲和路易斯酸輔助氯化的組合，制備了具有可再生抗菌活性的聚磺酰胺納米纖維膜（PSANM）。

BAI等[26]通過靜電紡絲成功制備了含鹵胺抗菌纖維（見圖7）。圖7中A為抗菌鹵胺1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DCDMH）與1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DBDMH）的分子結(jié)構(gòu)。將上述鹵胺與前驅(qū)體溶液一起放入紡絲機(jī)中，經(jīng)靜電紡絲得到含有鹵胺的抗菌納米纖維薄膜。紡絲后的產(chǎn)品具有纖維狀的形貌和相對光滑的表面?？咕囼灡砻?，纖維對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均有抑菌活性。循環(huán)抗菌試驗表明，經(jīng)5次循環(huán)后，原紡纖維仍能保持其抗菌性能。HUANG[27]以聚丙烯腈（PAN）和甲基纖維素（MC）為原料，采用靜電紡絲法成功合成了PAN/MC-5%抗菌納米纖維。靜電紡絲技術(shù)也為鹵胺與纖維基材料的結(jié)合提供了新的技術(shù)支持。

圖7 靜電紡絲制備鹵胺納米纖維膜

2.4 自組裝

自組裝結(jié)合是在纖維基材料表面層層吸附帶鹵胺基團(tuán)的功能化聚陽離子和聚陰離子，從而制備纖維基復(fù)合抗菌材料的方法。該方法工藝簡便易行，避免了化學(xué)交聯(lián)對于基材的負(fù)面影響，抗菌性能良好，但是其穩(wěn)定性和重復(fù)使用性相對較差[28-30]。

REN等[31]使用縮水甘油基三甲基氯化銨（GTMAC）對N-鹵胺殼聚糖衍生物進(jìn)一步季銨化，然后將該帶正電的季銨化殼聚糖衍生物作為陽離子聚電解質(zhì)、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸作為陰離子聚電解質(zhì)，應(yīng)用層層自組裝技術(shù)對棉織物進(jìn)行處理。通過吸附帶相反電荷的聚陽離子和聚陰離子，在棉織物表面制備了季銨化殼聚糖衍生物/聚（2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉）復(fù)合薄膜，該處理方法對棉織物的斷裂強(qiáng)度沒有太大的影響。自組裝沉積在棉織物上的聚電解質(zhì)中，氧化氯可達(dá)0.25%，將這樣功能化處理過的棉織物與漂白劑結(jié)合后，可以表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌性能——與含菌試樣接觸1 min后可以100%滅活金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。

LI等[30]將N，N-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與溴十二烷進(jìn)行季銨化，得到季銨化的長烷基鏈單體（二甲基-N-癸基甲基丙烯酸乙酯銨）；然后，分別以二甲基-N-癸基甲基丙烯酸乙酯銨、丙烯酸（AA）與甲基丙烯酰胺（MAM）通過自由基共聚合成了一系列陽離子和陰離子共聚物；再利用層層自組裝技術(shù)將陽離子和陰離子共聚物沉積到棉織物上。經(jīng)過漂白劑處理后，棉織物上沉積的陽離子和陰離子共聚物中的酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為N-鹵胺，因而對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌顯示出有效的抗菌功效，見圖8。

圖8 層層自組裝合成抗菌棉織物和抗菌棉織物可再生抗菌過程示意圖

2.5 其他應(yīng)用方式

HU等[32]研究開發(fā)了一種環(huán)保、簡便、經(jīng)濟(jì)的濕紡氨基甲酸纖維素纖維技術(shù)，并采用路易斯酸輔助氯化法制備了具有可再生和快速抗菌性能的鹵胺再生纖維素纖維（RCC-Cl）。FTIR和XPS光譜證實，纖維素成功地接枝了酰胺基。在濕法紡絲后，酰胺基殘留在再生纖維素纖維上，表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗菌活性。

鹵胺與微晶纖維素（MCC）這種通過稀礦物酸水解制成的微米級纖維素顆粒相結(jié)合的應(yīng)用研究較少。KONG等[33]成功制備了一種含小分子鹵胺接枝氧化微晶纖維素的抗菌聚乙烯醇薄膜，并測試了其對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性。圖9給出了小分子鹵胺前驅(qū)體酰胺化與纖維素的結(jié)合過程，即3-（2-氨基乙基）-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲（ADMH）接枝到氧化纖維素（OC）的具體過程。WANG等[34]通過傳統(tǒng)的軋干固化工藝制備了丙烯酰胺和馬來酸酐（PAMA）的共聚物并涂覆在棉織物表面。在暴露于稀釋的漂白溶液后，酰胺基團(tuán)可以轉(zhuǎn)化為無環(huán)鹵胺。負(fù)載PAMA后的氯化棉織物對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌表現(xiàn)出良好的抗菌性能，重復(fù)洗滌時具有穩(wěn)定的洗滌效果，抗皺性能和透氣性也都得到改善。

圖9 鹵胺改性微晶纖維素前驅(qū)體（OCADMH）的合成過程

3 總結(jié)與展望

近年來，鹵胺抗菌材料得到越來越多的關(guān)注，其抗菌機(jī)理與分子結(jié)構(gòu)簡單，使得鹵胺可以很容易應(yīng)用到各個抗菌領(lǐng)域并發(fā)揮良好的性能。從最開始用于水消毒、制作抗菌織物，到目前開始探索與納米技術(shù)、自組裝技術(shù)相結(jié)合，相關(guān)研究所涵蓋的領(lǐng)域變得越來越廣泛，在各種抗菌食品、抗菌藥品中都可以看到它們的存在。但是，對鹵胺抗菌材料的研究和應(yīng)用仍然存在一些問題，應(yīng)在以下方面進(jìn)一步探索：（1）材料的抗菌性能、再生性能、光穩(wěn)定性、紫外穩(wěn)定性[35]、熱穩(wěn)定性在合成前后會有不同程度的降低，如何解決；（2）具有抗菌活性的纖維基材料可應(yīng)用于抗菌織物、抗菌紙，以纖維基材料為基材鹵胺抗菌材料的研制仍有很大的研究價值；（3）抗菌材料不應(yīng)只有抗菌的功能，如何給鹵胺附加除抗菌外的其他功能，使其能適應(yīng)各種實際生產(chǎn)的需要；（4）鹵胺對很多細(xì)菌都有著很好的抗菌效果，但細(xì)菌的耐藥性正在逐漸提高，新型細(xì)菌、超級細(xì)菌在未來隨時都可能誕生，關(guān)于鹵胺抗菌機(jī)理的研究還需更加深入；（5）應(yīng)將其研究與新技術(shù)結(jié)合，靜電紡絲、自組裝的合成工藝為鹵胺帶來了更多與傳統(tǒng)材料結(jié)合的可能。另外，無機(jī)納米粒子（如納米二氧化硅）可以提高鹵胺穩(wěn)定性已被驗證，未來針對無機(jī)納米粒子或金屬離子與鹵胺相結(jié)合的研究值得更多的關(guān)注。

展望未來，隨著對鹵胺抗菌材料研究的深入，制作工藝逐漸加熟，鹵胺抗菌材料一定能在包括抗菌紙、抗菌無紡布、抗菌薄膜等抗菌纖維基材料中得到更加廣泛的應(yīng)用，從而更好地服務(wù)醫(yī)療抗菌包裝、食品抗菌包裝等領(lǐng)域。