自然殺傷細(xì)胞 CD57 表達(dá)降低可增強(qiáng)原發(fā)性硬化性膽管炎患者的細(xì)胞毒性

佘春暉，劉斌

作者單位：26600 山東青島，青島大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一種損傷肝內(nèi)外膽管的慢性自身免疫性疾病，常常與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)相關(guān)，但其免疫病理學(xué)基礎(chǔ)仍然是個(gè)謎[1]。

自然殺傷(natural killer，NK) 細(xì)胞包括CD56brightCD16dim/-(CD56bright) 和 CD56dimCD16bright/+(CD56dim)兩種類型，是先天免疫的關(guān)鍵組成部分。NK細(xì)胞通過快速殺死異常細(xì)胞和產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和趨化因子，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。被證明參與了多種自身免疫性疾病(autoimmune disorders，AID) 的發(fā)生[2]。

本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照者相比，PSC 患者CD56dimNK細(xì)胞的數(shù)量顯著降低，且天然殺傷受體NKp46高表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD56dimNK細(xì)胞CD57表達(dá)降低并與PSC的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與CD57+CD56dimNK 細(xì)胞相比，來自PSC 患者的CD57-CD56dimNK細(xì)胞的NKp46、NKp30、IL- 2受體和KLRG1 表達(dá)升高且具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。因此，CD57在CD56dimNK 細(xì)胞上的表達(dá)可能成為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的新生物標(biāo)志物，并有可能開發(fā)針對(duì)PSC 的新NK 細(xì)胞治療策略[3]。

評(píng)論

近年來，NK 細(xì)胞的異常數(shù)量和功能已在多種自身免疫性疾病中報(bào)道，包括系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE))、原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren’s syndrome，PSS)等。與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞不同，NK 細(xì)胞無需事先接觸抗原或事先進(jìn)行特異性免疫，即可發(fā)揮免疫功能，因其強(qiáng)大的免疫功能已被多項(xiàng)研究證實(shí)在PSC的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[4]。

CD56bright和CD56dim兩個(gè)亞群被認(rèn)為是具有不同造血起源和特性的兩個(gè)獨(dú)立譜系。據(jù)研究，CD57-CD56dimNK細(xì)胞表達(dá)更高水平的天然細(xì)胞毒性受體 NKp46和 NKp30，而NKp46異常表達(dá)和CD57缺失與CD56dimNK亞群的細(xì)胞毒性增強(qiáng)有關(guān)，與NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性和穿孔素表達(dá)水平增加有關(guān)，因此被認(rèn)為，NK 細(xì)胞及其與激活配體的結(jié)合可能使它們對(duì)膽管上皮細(xì)胞更具細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致了PSC的發(fā)生[5]。

近期在PSC模型鼠中以及PSC患者中證明了NK細(xì)胞組成型激活后可以從循環(huán)中募集到肝臟中，因此也更加證實(shí)PSC中的NK細(xì)胞以活化的表型循環(huán)且高表達(dá)了肝臟歸巢和組織駐留的相關(guān)標(biāo)志物，這表明特定類型的NK細(xì)胞可以遷移到肝臟并促使炎癥反應(yīng)及組織損傷[6]。而CD57-CD56dimNK細(xì)胞的數(shù)量可以在一定程度上反映PSC患者肝臟中此類細(xì)胞的情況，有助于進(jìn)一步揭示PSC的發(fā)病機(jī)制。

自身免疫性疾病具有多因素發(fā)病機(jī)制，涉及遺傳和環(huán)境因素。盡管一些自身免疫性疾病具有共同的致病機(jī)制，但其發(fā)病的確切機(jī)制仍有待闡明。