同一葉段肺結(jié)核合并磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺原位微腺癌1例

廖圓暉，林嘉欣，吳義

(暨南大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東廣州 510630)

肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的危險因素之一[1]，同時罹患兩種疾病的早期死亡風險較高[2]，兩者合并時的肺癌影像表現(xiàn)多為實性結(jié)節(jié)或腫塊影，本文報道1例肺結(jié)核合并同一葉段磨玻璃結(jié)節(jié)，早期極易誤認為結(jié)核的多形態(tài)病灶，經(jīng)抗結(jié)核治療后病灶縮小，而同一葉段的磨玻璃結(jié)節(jié)無明顯變化，行肺楔形切除術(shù)，病理結(jié)果為肺原位微腺癌，最終診斷肺結(jié)核合并同一葉段肺原位微腺癌，提示臨床應(yīng)關(guān)注同一葉段肺結(jié)核合并肺癌的可能性，以減少肺癌的漏診。

1 病例資料

患者女性，59歲，因“發(fā)現(xiàn)右上肺感染性病變2周”于2020年1月15日入院，患者入院2周前行健康體檢胸部CT平掃示：右肺上葉后段感染性病變，不排除繼發(fā)型肺結(jié)核，同一葉段見磨玻璃結(jié)節(jié)(圖1A)，于入院前自行口服“左氧氟沙星片 500 mg qd”共2周?；颊邿o發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無痰中帶血，無咯血、盜汗、乏力，無胸悶、氣促，無關(guān)節(jié)痛、皮膚紅斑等癥狀。既往為乙型病毒性肝炎攜帶者，規(guī)律復(fù)查肝功能及乙肝病毒DNA未見異常，其余病史無特殊。查體：體溫36.5 ℃，脈搏81次/min，呼吸15次/min，血壓132/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，對答切題，全身未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)呼吸運動對稱，雙肺未聞及干、濕啰音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院相關(guān)檢查，血常規(guī):白細胞6.31×109/L，中性粒細胞百分比64.5%，淋巴細胞百分比28.2%，單核細胞百分比5.7%，超敏C反應(yīng)蛋白0.68 mg/L，降鈣素原0.01 ng/mL；痰涂片、痰培養(yǎng)：連續(xù)3次痰涂片分枝桿菌抗酸染色、結(jié)核菌素試驗、抗結(jié)核抗體均為陰性，呼吸道相關(guān)病原體提示嗜肺軍團菌IgM抗體陽性，肺炎支原體、衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲乙型流感病毒、副流感病毒IgM抗體均為陰性；腫瘤指標、免疫球蛋白、補體水平正常；肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血功能正常；患者接受纖維支氣管鏡檢查術(shù)：支氣管黏膜未見明顯異常，肺泡灌洗液涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、Genexpert MTB/RIF Array檢測均為陰性。

患者以胸部CT發(fā)現(xiàn)“右上肺感染性病變”就診，“嗜肺軍團菌IgM抗體”陽性，入院前已口服“左氧氟沙星片500 mg qd”2周，無高熱、相對緩脈、多系統(tǒng)損害等表現(xiàn)，結(jié)合臨床、影像學不考慮診斷“軍團菌肺炎”。完善結(jié)核病原學、腫瘤血清學檢查均為陰性，考慮病灶處于結(jié)核好發(fā)部位，評估患者生命體征平穩(wěn)，肝腎功能正常，給予抗結(jié)核治療(異煙肼300 mg po qd、利福平膠囊450 mg po qd、乙胺丁醇片750 mg po qd、吡嗪酰胺片750 mg po qd方案)，于治療第4天復(fù)查肝功能，提示總膽紅素31.3 mmol/L、結(jié)合膽紅素8.6 mmol/L、非結(jié)合膽紅素22.7 mmol/L，較入院水平升高(轉(zhuǎn)氨酶正常)，考慮抗結(jié)核藥物肝損害，囑停用吡嗪酰胺，改左氧氟沙星片 500 mg po qd(余藥物不變)，并口服保肝藥物，出院并繼續(xù)抗結(jié)核治療共6個月，隨訪期間肝功能未見異常，患者無尿紅、黃疸、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。于抗癆治療第2個月復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段模糊影較首次入院時吸收、減少，同一葉段磨玻璃樣結(jié)節(jié)無明顯變化(圖1B)，囑患者繼續(xù)行抗癆治療，于抗癆第6個月復(fù)查胸部CT：右肺上葉后段模糊影較前繼續(xù)吸收、減少，同一葉段磨玻璃樣結(jié)節(jié)仍無明顯變化(圖1C)。由于經(jīng)抗感染治療磨玻璃結(jié)節(jié)無變淡或吸收，不考慮細菌性感染；磨玻璃結(jié)節(jié)影為單發(fā)，未見空洞及移動的曲菌球等表現(xiàn)，暫不考慮真菌性感染；磨玻璃結(jié)節(jié)影內(nèi)未見纖維條索影，周圍組織無明顯牽拉改變，局灶性纖維化可能性不大，結(jié)合胸外科醫(yī)生臨床判斷，考慮右上肺病灶同一葉段的磨玻璃結(jié)節(jié)影為肺癌可能性大，又因患者對肺癌較為焦慮，手術(shù)意愿強烈，遂行全麻下經(jīng)胸腔鏡右上肺楔形切除術(shù)，術(shù)后病理石蠟切片顯示：(右上肺結(jié)節(jié))肺原位微腺癌(AIS)，鏡下未見干酪樣壞死等確切肉芽腫結(jié)構(gòu)(圖1D)。免疫組化：腫瘤細胞ALK(D5F3)陰性；陰性對照：陰性。最終診斷為肺結(jié)核合并同一葉段肺癌。術(shù)后患者無氣促、咳嗽、胸悶等特殊不適，恢復(fù)良好。

2 討 論

肺結(jié)核患者發(fā)生肺癌的風險增加[1]，經(jīng)過抗結(jié)核治療的肺結(jié)核治愈患者仍有發(fā)生肺癌的風險[3]，確診肺結(jié)核后5年、10年的肺癌病死率較高[2]，肺結(jié)核合并肺癌的預(yù)后相比于單獨肺結(jié)核、單獨肺癌人群的預(yù)后更差。據(jù)統(tǒng)計，肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)生率為2%～8%[4]，以肺上葉為主，多為肺結(jié)核后發(fā)現(xiàn)肺癌，病理診斷多為非小細胞肺癌[5]，胸部CT以“不規(guī)則腫塊影”和“毛刺征”表現(xiàn)為主，“空洞影、斑片影”表現(xiàn)相對較少[6]。研究顯示，肺結(jié)核患者在CT隨訪過程中，結(jié)核病灶表現(xiàn)為團塊狀，進行性增大或呈“分葉、毛刺”征時，需警惕同時合并肺癌的可能[7]。肺結(jié)核合并肺癌的報道總結(jié)為三類：(1)診斷為肺結(jié)核，治療期間病灶無明顯變化，最終病理為同一病灶內(nèi)肺結(jié)核合并肺癌；(2)診斷為肺結(jié)核，治療期間病灶進行性增大，誤認為是結(jié)核進展，最終病理為同一病灶內(nèi)肺結(jié)核合并肺癌；(3)診斷為肺結(jié)核，同一(或不同)肺葉合并異常結(jié)節(jié)，最終病理為同一(或不同)肺葉肺結(jié)核合并肺癌。肺結(jié)核合并肺癌可位于同一病灶內(nèi)，也可位于不同病灶內(nèi)(同側(cè)同肺葉、同側(cè)不同肺葉、不同肺野)，其中同側(cè)肺野占比較高，同側(cè)肺野中同一肺葉的比例更高，我們報道的病例是發(fā)生于同側(cè)同肺葉，還處于同一肺段的肺結(jié)核合并肺癌，具體機制尚不明確。肺結(jié)核患者易罹患肺癌可能的機制如下，(1)慢性炎癥刺激：①肺結(jié)核的持續(xù)感染導致炎癥因子[如IL-1、IL-6、COX-2、干擾素-γ、TNF和核因子κB(NF-κB)]增加，從而產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)及氮化合物，導致DNA的損傷，而ROS引起致癌基因JUN和FOS激活，促進肺癌的發(fā)生，其中IL-1、IL-6、TNF、COX-2 等炎癥因子可使血管生成因子(VEGF)表達增加，促進血管生成并創(chuàng)造利于腫瘤生長的微環(huán)境；②結(jié)核的炎癥修復(fù)過程中，肺組織纖維化、肺內(nèi)瘢痕可導致DNA復(fù)制錯誤，組織瘢痕形成導致淋巴回流不暢，外界致癌物潴留于瘢痕中，加之結(jié)核鈣化灶的機械刺激作用等，均對癌癥的發(fā)生起一定的作用。(2)免疫異常：結(jié)核病患者的免疫功能異常，表現(xiàn)為機體的CD4T細胞和CD8T細胞等免疫細胞數(shù)量下降，Th1/Th2和Th17/Treg比例失衡，導致腫瘤細胞的逃逸和增殖；肺結(jié)核可引起M2型巨噬細胞的極化，可能是肺癌發(fā)生的原因之一，機制尚不明確；肺結(jié)核還可通過PD-1/PD-L1信號通路抑制T細胞活化，導致腫瘤細胞逃逸，增加罹患肺癌風險。(3)基因異常：研究顯示L型結(jié)核分枝桿菌的MPB64基因片段在肺結(jié)核和肺癌組織中都存在高表達，L型結(jié)核分枝桿菌可將自身基因整合至宿主的細胞核中，該側(cè)向基因轉(zhuǎn)移與肺癌發(fā)生相關(guān)，具體機制尚不明確；肺結(jié)核患者的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變率增加，尤其是外顯子19的缺失，該基因突變可上調(diào)上皮調(diào)節(jié)蛋白(EREG)的表達，EREG的表達增加與k-ras基因激活突變有關(guān)，誘導肺癌的發(fā)生。綜上，肺結(jié)核因各種病理生理機制容易罹患肺癌，肺結(jié)核和肺癌臨床及影像學表現(xiàn)相近，故肺結(jié)核患者易漏診合并肺癌，有研究顯示18F-Alfatide Ⅱ示蹤劑類型的 PET/CT有助于區(qū)分肺結(jié)核和肺癌[8]；外周血游離DNA水平及其完整性有助于鑒別肺結(jié)核和肺癌，鑒別價值高于CA-125、NSE及CEA等腫瘤標志物[9]，但診斷過程不應(yīng)以單項檢查結(jié)果而定論，而應(yīng)綜合考量各項檢查尤以影像學的動態(tài)改變、病理組織學結(jié)果等來辨別肺結(jié)核是否合并肺癌，目前臨床上兩病發(fā)生于同側(cè)、同側(cè)同肺葉的概率較高，我們報道這一病例是同一葉段內(nèi)肺結(jié)核合并肺癌，提示臨床上對于肺結(jié)核合并磨玻璃結(jié)節(jié)影的患者，不僅應(yīng)關(guān)注同側(cè)、同側(cè)同肺葉，還應(yīng)關(guān)注同一葉段甚至亞段內(nèi)是否有肺結(jié)核合并肺癌的可能。

對于肺結(jié)核合并同一葉段磨玻璃結(jié)節(jié)影的患者，早期影像學上極易誤認為是結(jié)核的多形態(tài)病灶，當抗結(jié)核治療后磨玻璃結(jié)節(jié)無明顯變化時，除了腫瘤相關(guān)檢測和密切的CT掃描隨訪外，必要時積極行細針穿刺或手術(shù)切除以病理活檢，警惕肺結(jié)核合并同一葉段肺癌的可能性，以免漏診腫瘤，導致疾病的進展和不良預(yù)后。