奧司他韋治療高熱疑似流感患者療效觀察

趙爽，甘建和

(1.江南大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科，江蘇無錫 214000；2.蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，江蘇蘇州 215006)

流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)是成人和兒童的常見呼吸道疾病，春夏秋冬均可發(fā)病，其中冬春兩季為高發(fā)季節(jié)。流感從百年前發(fā)現(xiàn)至今，具有很強(qiáng)的傳染性，嚴(yán)重時(shí)會(huì)暴發(fā)。流感病毒具有潛伏期短、發(fā)病快等特點(diǎn)，感染后通常在2～3天達(dá)到頂峰，病程一般在7～10天，少數(shù)病程可能更長(zhǎng)。大部分引起發(fā)熱、咳嗽、鼻塞流涕等癥狀，但也有可能出現(xiàn)心肌炎、肺炎等并發(fā)癥，導(dǎo)致死亡[1-3]。目前抗病毒治療是針對(duì)流感的主要治療方法。世界衛(wèi)生組織推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋為治療流感的首選藥物[4-6]。然而臨床上我們常會(huì)遇到腋溫大于39 ℃的高熱疑似流感患者但流感病毒檢測(cè)陰性，也有的高熱疑似流感患者拒絕做流感病毒檢測(cè)。對(duì)于這一類患者，因體溫過高，有的醫(yī)務(wù)工作者會(huì)使用抗生素治療，造成了一定的抗生素濫用。雖然以前也有很多關(guān)于奧司他韋治療疑似流感患者的研究報(bào)道，但少有奧司他韋治療腋溫大于39 ℃高熱患者的研究。本研究選取了腋溫大于39 ℃但流感病毒檢測(cè)陰性或拒絕進(jìn)行流感病毒檢測(cè)的疑似流感患者作為治療組，采用口服磷酸奧司他韋膠囊治療，取得了較好的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2021年10月—2022年10月江南大學(xué)附屬醫(yī)院流感流行季腋溫大于39 ℃并且有乏力、頭痛、咳嗽等癥狀的門診疑似流感患者共60例，選取其中口服磷酸奧司他韋膠囊(商品名達(dá)菲，羅氏公司)的30位患者作為治療組；另外30例未口服磷酸奧司他韋膠囊，采取常規(guī)治療的疑似流感患者作為對(duì)照組。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①流感流行季節(jié)門診有發(fā)熱等癥狀的疑似流感患者；②體溫(腋溫)大于39 ℃，并且有乏力、頭痛、咳嗽等癥狀；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)<9.5×109/L 且N%<75%；④無細(xì)菌感染的其他表現(xiàn)；⑤出現(xiàn)癥狀時(shí)間在48小時(shí)內(nèi)；⑥依從性好，能配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝腎等基礎(chǔ)疾病；②合并有肺炎、支氣管炎、扁桃體炎等；③有心理障礙或合并精神科疾?。虎軕言谢虿溉?；⑤出現(xiàn)癥狀時(shí)間大于48小時(shí)；⑥近期有服用其他藥物史；⑦依從性差，不能配合本次研究；⑧根據(jù)臨床和輔助檢查判斷有其他原因引起發(fā)熱的可能。

1.3 治療方法治療組：患者除了給予對(duì)癥處理(如退熱等)外，給予磷酸奧司他韋膠囊(商品名達(dá)菲，羅氏公司)口服，一次75 mg，每日2次，共5天。對(duì)照組：給予抗感冒藥物、退熱、補(bǔ)足液體量等常規(guī)處理，不給予口服磷酸奧司他韋膠囊治療。

1.4 觀察指標(biāo)兩組患者均從治療開始每日填寫癥狀卡片，記錄發(fā)熱(每日2次，記錄最高體溫和體溫消退時(shí)間)、頭痛、乏力、咳嗽等癥狀，伴隨癥狀，藥物不良反應(yīng)。醫(yī)生每日電話隨訪。退熱標(biāo)準(zhǔn)：腋溫小于37 ℃；總病程：咽痛、咳嗽、鼻塞流涕等感冒癥狀均完全消失。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間比較口服奧司他韋治療組與對(duì)照組比較，發(fā)熱、頭痛、乏力、咳嗽緩解時(shí)間以及總病程均縮短，比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05或0.01)。見表2。

表2 奧司他韋治療組和對(duì)照組癥狀緩解時(shí)間比較

2.2 兩組治療期間并發(fā)癥對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)了肺炎，治療組沒有患者出現(xiàn)肺炎。兩組患者均無心臟損害、腦膜炎、腎臟損害等并發(fā)癥，無患者發(fā)展為重癥流感，也沒有出現(xiàn)其他并發(fā)癥。

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)治療組和對(duì)照組治療期間各有1例患者感覺惡心，無嘔吐。兩組均未出現(xiàn)皮疹、腹瀉、腹痛等其他不良反應(yīng)。

3 討 論

流感病毒屬于正黏病毒科，根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白不同分為甲、乙、丙、丁四型。流感病毒從內(nèi)到外由核衣殼、包膜和棘突組成。棘突蛋白主要是由神經(jīng)酰胺酶(NA)和血凝素(HA)兩種糖蛋白構(gòu)成，是新病毒進(jìn)入和出芽必需的蛋白。流感病毒人群普遍易感，健康成年人感染后大部分病程短、可自愈、預(yù)后良好。少數(shù)也可以發(fā)展為重癥感染，形成一定的病死率。據(jù)報(bào)道，兒童在季節(jié)性流感的患病率可達(dá)20%～30%，成人患病率為5%～10%。全世界每年大約有300萬至500萬的流感重癥病例，造成約29萬至65萬人死亡，給人類帶來了很大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。目前針對(duì)流感的辦法主要有每年的疫苗接種和抗病毒治療[8-10]。但是由于流感病毒的高突變率和抗原的靈活性，目前還沒有疫苗可以針對(duì)不斷變化的所有病毒，給流感的預(yù)防帶來了很大問題。根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心和我國(guó)近年來的研究數(shù)據(jù)表明，2004年至2018年間，季節(jié)性流感疫苗的普遍免疫效果只有40%～60%，在最低的年份大概只有10%。發(fā)展為重癥流感的主要因素有：男性≥65歲、肥胖或體重過輕、吸煙、有基礎(chǔ)疾病和延遲給予抗病毒藥物治療等[11-12]。盡早抗病毒治療，可以減少流感發(fā)展為重癥的概率。

奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶的口服抑制劑，3～4個(gè)小時(shí)達(dá)到藥物濃度高峰，半衰期為7.7小時(shí)，口服后能在胃腸道迅速吸收。其代謝產(chǎn)物通過競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)氨酸酶作用位點(diǎn)、抑制酶活性，從而達(dá)到減少流感病毒擴(kuò)散的目的。奧司他韋可使流感病程縮短30%，除了對(duì)甲流、乙流有效，也有廣譜抗病毒作用。早期服用奧司他韋也可以有效減少病毒傳播概率、降低傳染性。盡早診斷和治療是降低流感病死率和提高流感治愈的關(guān)鍵，理想情況是癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)開始抗病毒治療。目前病毒的常用檢測(cè)方法有：①流感病毒抗原檢測(cè)；②流感病毒抗體檢測(cè)；③流感病毒體外分離培養(yǎng)；④流感病毒核酸檢測(cè)。但都不盡如人意，有時(shí)會(huì)形成一定的假陰性[7,13-14]。流感的診斷和治療不能完全依賴檢驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于癥狀嚴(yán)重的感染患者，需要盡早給予經(jīng)驗(yàn)抗病毒治療。我們給予腋溫大于39 ℃的臨床疑似流感患者口服奧司他韋治療，與未口服奧司他韋的病例相比較，患者發(fā)熱時(shí)間和總病程均縮短，效果顯著。

流感的臨床癥狀多樣，超過半數(shù)的上呼吸道病毒感染患者有咳嗽癥狀，而且大部分患者咳嗽比其他臨床癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可以持續(xù)3～8周，甚至更長(zhǎng)。病毒感染后咳嗽大部分可自愈，若咳嗽超過8周，稱為慢性咳嗽。咳嗽通常為刺激性干咳，有時(shí)伴少量白痰，多呈陣發(fā)性。病毒感染后發(fā)生咳嗽的機(jī)制，目前還不完全清楚，是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程。有研究認(rèn)為與氣道損傷、氣道高反應(yīng)性以及中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)的咳嗽敏感性增高有關(guān)[15]。目前尚無理想的治療方法，臨床上一般給予對(duì)癥處理，對(duì)于咳嗽嚴(yán)重的患者可適當(dāng)給予非特異性鎮(zhèn)咳治療，但通?？赡苄Ч芳选Ｎ覀兊难芯勘砻鲗?duì)于疑似流感患者，在48小時(shí)內(nèi)盡早給予奧司他韋抗病毒治療可以縮短咳嗽時(shí)間，與對(duì)照組相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這樣盡早抗病毒治療就可以減少咳嗽給患者帶來的困擾，為病人減輕痛苦。

流感為自限性疾病，大部分預(yù)后良好，但也可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥。肺炎是流感最常見的并發(fā)癥，其他還可能出現(xiàn)心臟損害、腦膜炎、腎損傷等。我們的研究顯示，在48小時(shí)內(nèi)口服奧司他韋治療的30例疑似流感患者中，無患者出現(xiàn)肺炎、心臟損害、腦膜炎等并發(fā)癥。對(duì)照組中有1例患者出現(xiàn)肺炎。目前在臨床上有抗生素濫用的現(xiàn)象，高熱咳嗽患者有的醫(yī)生會(huì)給予抗生素治療。我們的研究證實(shí)，對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)<9.5×109/L 并且N%<75%，無細(xì)菌感染表現(xiàn)的疑似流感患者，口服奧司他韋能取得很好的治療效果，應(yīng)避免抗生素濫用。并且在治療過程中，除1例患者出現(xiàn)惡心外，未見其他不良反應(yīng)，奧司他韋口服臨床安全性良好。

綜上所述，我們的研究表明對(duì)于臨床疑似流感高熱患者，在48個(gè)小時(shí)內(nèi)給予口服奧司他韋治療可以緩解臨床癥狀、縮短病程，并且臨床安全性良好。對(duì)于疑似流感患者，根據(jù)臨床癥狀應(yīng)盡快抗病毒治療。