妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的診療進展

蘇 俊 張 穎 阮志強 胡婷婷 張 琳

·綜述與進展·

妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的診療進展

蘇 俊1張 穎4阮志強1胡婷婷2張 琳3

1.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310008；2.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科，浙江杭州 310008；3.杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，浙江杭州 310008；4.杭州市第七人民醫(yī)院心身疾病科，浙江杭州 310013

妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞發(fā)病率較高，危險因素較非孕期增加，影像學(xué)輔助檢查輻射風(fēng)險較大，根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷正確率較低，治療需要綜合考慮母胎因素，很難通過現(xiàn)有單一的措施進行較好的干預(yù)。本文通過對妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的發(fā)病率、發(fā)生機制、高危因素、診斷、治療、預(yù)防等方面的新進展進行綜述，特別是臨床預(yù)測評分系統(tǒng)輔助診斷和基于臨床決策支持系統(tǒng)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估和防控體系進行介紹，以期達到預(yù)防決策標準化和科學(xué)化，降低疾病的發(fā)生率和病死率。

妊娠期；產(chǎn)褥期；靜脈血栓栓塞；診療進展

妊娠及產(chǎn)褥期女性由于生理性的血液高凝狀態(tài)使得發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風(fēng)險較非妊娠女性增加5～10倍，VTE可表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT）或肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。近年來，隨著國家生育政策調(diào)整和人們生活方式的改變，高齡、肥胖孕產(chǎn)婦和妊娠并發(fā)癥、合并癥日益增多，妊娠及產(chǎn)褥期VTE（倫理學(xué)審批號：[2019]科研醫(yī)倫初審第（012）號-01，[2021]醫(yī)倫審A第（6）號-17d）的發(fā)病率逐漸增高，已經(jīng)威脅到孕產(chǎn)婦的身心健康。因此，提高對妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的認識，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期處理尤為重要。

1 妊娠及產(chǎn)褥期女性VTE發(fā)病率

最近一項總結(jié)了20個妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，VTE的發(fā)生率為1.2/1000，其中DVT占75%～80%，發(fā)生率為1.0/1000～1.3/1000；PE占20%～25%，發(fā)生率為0.2/1000～0.4/1000[2]。中國香港瑪麗醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，DVT的發(fā)生率為0.4/1000，PE的發(fā)生率為0.07/1000[3]。據(jù)報道，孕產(chǎn)婦出現(xiàn)VTE的風(fēng)險逐漸升高，可從妊娠早期的12.4%增加到妊娠晚期的72.3%，其中產(chǎn)褥期最高[4]。妊娠期DVT比PE更常見，約2/3的DVT發(fā)生在產(chǎn)前，但多數(shù)與妊娠相關(guān)的PE發(fā)生在產(chǎn)褥期[5]。

2 妊娠及產(chǎn)褥期VTE發(fā)病機制

妊娠及產(chǎn)褥期發(fā)生VTE主要與血栓形成三要素（Virchow's triad）血液高凝狀態(tài)、靜脈血流淤積和血管內(nèi)壁損傷有關(guān)[6]。妊娠期生理性凝血系統(tǒng)的改變，包括增加凝血（降低游離蛋白C/S水平，增加Ⅷ因子、Ⅹ因子、血管性血友病因子和纖維蛋白原），減少纖溶（增加纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖溶酶原激活物抑制劑-2活性，降低組織型纖溶酶原激活劑活性）[7]；妊娠期子宮壓迫盆腔靜脈和解剖性髂靜脈受壓綜合征之右髂動脈壓迫左髂靜脈而導(dǎo)致的下肢血液停滯[8]；妊娠期孕酮引起的靜脈擴張和分娩時可能發(fā)生的血管內(nèi)皮損傷，三者共同作用，增加了妊娠及產(chǎn)褥期VTE形成的風(fēng)險。

3 VTE高危因素

研究顯示，既往VTE病史是妊娠及產(chǎn)褥期發(fā)生VTE最重要的個體危險因素，能夠?qū)⑷焉锲赩TE的風(fēng)險增加到4.2%，將產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險增加到6.5%[9]；遺傳性易栓癥患者中，高風(fēng)險的有/無VTE家族史者，妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生率分別為1.7%～18.0%和0.1%～3.7%，低風(fēng)險的有/無VTE家族史者，妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生率分別為0.4%～3.9%和0.2%～0.5%；產(chǎn)科及其他危險因素中，產(chǎn)前嚴格臥床至少1周和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）增加（BMI>25kg/m2），以上兩個因素也與VTE的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。

4 VTE診斷

約90%的妊娠及產(chǎn)褥期DVT發(fā)生在左下肢，且以股靜脈和髂靜脈為主[10]；少數(shù)患者出現(xiàn)面頸部腫脹、頭部脹痛、意識淡漠等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需要警惕頸內(nèi)靜脈和顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。多數(shù)PE患者的癥狀不典型，通過臨床表現(xiàn)作出正確診斷的概率不到10%[11]，其中呼吸急促是PE常見的臨床癥狀（34.7%），其次是心動過速（30.4%）、胸痛（13%）及下肢疼痛或腫脹（9.6%），少見心律失常、暈厥及休克，一旦發(fā)生則提示PE的病情嚴重，造成孕產(chǎn)婦死亡的風(fēng)險極高，因此需要實驗室檢查和影像學(xué)檢查來協(xié)助診斷。由于目前可用的成像模式，如通氣灌注掃描和計算機斷層肺血管造影均會使母親和胎兒暴露于電離輻射中，如何利用傳統(tǒng)診斷方法聯(lián)合臨床預(yù)測評分系統(tǒng)和臨床決策支持系統(tǒng)辨識出高風(fēng)險或低風(fēng)險孕產(chǎn)婦，分層管理，逐漸成為近年來研究的熱點。

4.1 D-二聚體聯(lián)合雙下肢加壓超聲檢查（compression ultrasonography，CUS）

D-二聚體是一種特異性降解產(chǎn)物，對于非妊娠者DVT診斷的陰性預(yù)測價值較高，可達99%[12]。但是，由于D-二聚體水平在妊娠期間普遍升高，目前用于非孕人群VTE篩查的推薦血漿D-二聚體參考值范圍（<500μg/L）并不適合妊娠及產(chǎn)褥期婦女[13]。因此需要聯(lián)合下肢CUS檢查，同時動態(tài)監(jiān)測D-二聚體變化趨勢，綜合判斷其臨床意義。CUS可早期發(fā)現(xiàn)下肢股靜脈、腘靜脈、小腿肌間靜脈的擴張及血栓形成傾向，能夠輔助診斷肺栓塞的發(fā)生。如果CUS顯示為陰性或可疑，但臨床又高度可疑DVT時，應(yīng)在第3天和第7天復(fù)查[14]。有9%的疑似PE患者經(jīng)CUS診斷出DVT，但因孤立性盆腔DVT在妊娠期較多見，且不易被超聲檢測到，需要完善其他影像學(xué)檢查如磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）、靜脈造影等[15]。

4.2 多器官聯(lián)合重癥超聲檢查

重癥超聲是指在重癥醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，針對重癥患者，運用超聲技術(shù)進行問題導(dǎo)向的多器官聯(lián)合的動態(tài)評估方法。妊娠合并PE時，心-肺-血管聯(lián)合評估可提高超聲診斷PE的準確性[16]。妊娠合并PE時，患者氧合下降，肺部超聲檢查主要以A線為主，有時也會發(fā)現(xiàn)如肺梗死樣的楔形改變，但很少出現(xiàn)B線或大面積肺實變等表現(xiàn)。同時，通過雙下肢深靜脈CUS的篩查判斷患者是否存在DVT的表現(xiàn)，可以為鑒別診斷PE提供一定的間接證據(jù)。最后，利用超聲對胎兒宮內(nèi)缺氧進行實時監(jiān)測，動態(tài)評估胎兒宮內(nèi)情況[17]。研究表明，多器官（心、肺、血管、胎兒）聯(lián)合超聲檢查可更為準確地診斷PE[18]。

4.3 影像學(xué)檢查的選擇與輻射暴露

診斷PE的影像學(xué)檢查有很多種，包括CT肺血管造影（computed tomography with pulmonary angiogram，CTPA）、肺通氣/灌注掃描（ventilation perfusion scan，V/Q Scan）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和肺動脈造影等。歐洲心臟病學(xué)會與歐洲呼吸病學(xué)會2019年急性肺栓塞診斷與治療指南[19]針對這幾種方法的選擇、各自的優(yōu)缺點以及相關(guān)輻射問題進行了更新。研究認為[20]，低劑量輻射（<50mSv）不會增加胎兒死亡率或致畸率，胸部X線、V/Q掃描和CTPA的暴露劑量均小于50mSv，對有適應(yīng)證的妊娠期和產(chǎn)褥期婦女合理使用相對安全。

4.4 臨床預(yù)測評分系統(tǒng)輔助診斷

4.4.1 Geneva評分[21]2008年修訂后的Geneva評分在普通人群中用于對疑似PE患者進行風(fēng)險評估已有相當(dāng)多的臨床證據(jù)支持。針對妊娠疑似PE患者，2018年發(fā)表的在法國和瑞士等11個中心進行的一項為期8年的前瞻性診斷管理研究表明：D-二聚體陰性（<500μg/L）合并Geneva評分低或中臨床概率（Geneva score≤4）可以安全的排除PE，使11.6%的孕婦避免胸部放射性檢查。

4.4.2 Wells評分[22]簡化Wells評分經(jīng)過多方臨床驗證對VTE的風(fēng)險預(yù)測有臨床價值；2011年進行的一項試點研究驗證了100名孕婦的Wells評分與CTPA結(jié)論，有足夠的敏感度和特異性，在低風(fēng)險人群中陰性預(yù)測值高達100%。

4.4.3 YEARS法[23]YEASR法是近年來針對妊娠期可疑PE人群進行評估的新型預(yù)測評分，研究選取了Wells評分中與PE診斷關(guān)聯(lián)度最高的3個變量：咯血、有DVT的臨床表現(xiàn)、PE為最可能診斷，結(jié)合D-二聚體水平來區(qū)分高?；颊撸芯恐惺褂肶EARS法排除PE，可使39%的疑似PE患者避免了胸部放射性檢查，且后續(xù)隨訪中排除對象僅1例發(fā)生DVT，無一例發(fā)生PE。研究表明，按YEARS法對371例符合條件的疑似PE孕婦進行回顧性分析，排除77例患者（21%），并在后續(xù)的3個月隨訪中證實血栓發(fā)生率為0，證實該算法對孕婦是安全的，可使約1/5的患者避免放射性檢查[24]。劉劍等[25]研究發(fā)現(xiàn)：Wells評分、Geneva評分、YEARS法評估診斷PE的曲線下面積（area under curve，AUC）值分別為（0.622±0.019）、（0.676±0.019）、（0.591± 0.020），可認為對PE診斷均有一定臨床價值；對于臨床疑似PE患者，推薦首先應(yīng)用臨床預(yù)測評分系統(tǒng)進行PE危險程度輔助診斷，評分PE低危風(fēng)險者，嚴密監(jiān)測，動態(tài)復(fù)查；評分PE高危風(fēng)險者，再進一步行CTPA或肺動脈造影檢查，有利于減少CTPA的過度應(yīng)用，一定程度上減少其對妊娠及產(chǎn)褥期婦女的輻射影響。

4.5 基于臨床決策支持系統(tǒng)的VTE風(fēng)險評估和防控體系

任宇飛等[26]通過一個基于人機交互的醫(yī)療信息技術(shù)應(yīng)用系統(tǒng)，整合醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)里有關(guān)VTE疾病的碎片化數(shù)據(jù)，建立了一個由知識庫、推理機和人機交互界面三部分組成的VTE決策支持系統(tǒng)，能夠進行VTE發(fā)生風(fēng)險自動評估，高危及以上患者檢查綠色通道和危急值報告，VTE臨床防治干預(yù)，VTE防治工作監(jiān)管和評價等一系列工作。

杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院目前正在使用的協(xié)騰TMVTE系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)院內(nèi)電子病歷系統(tǒng)登錄時自動調(diào)用，實施完成VTE評估。

①VTE風(fēng)險評估表：根據(jù)2015版RCOG妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風(fēng)險診療指南，設(shè)置產(chǎn)前、產(chǎn)后評估表單選項，并根據(jù)不同分值將VTE發(fā)生風(fēng)險分為：低危、中危、高危三種危險程度。同時按照6種不同時機：入院評估、術(shù)后評估、病情變化后評估、轉(zhuǎn)科后評估、出院評估、其他評估，及時提醒醫(yī)護完成VTE評估。

②預(yù)防禁忌評估表：完成VTE風(fēng)險評估表后，繼續(xù)實施兩種預(yù)防禁忌評估表：出血風(fēng)險評估和機械預(yù)防禁忌評估，評估的總分自動計算并區(qū)分低危、高危，在評分表中標識。

③臨床可能性評估表：完成預(yù)防禁忌評估表后，繼續(xù)實施兩種臨床可能性評估表：Wells評估和簡化Geneva評估，評估的總分自動計算并區(qū)分低危、高危，在評分表中標識。

④臨床輔助決策：根據(jù)以上三步評估結(jié)果，對VTE風(fēng)險、出血風(fēng)險、臨床可能性評估等進行綜合分析，彈出個性化的合理醫(yī)囑建議：如藥物預(yù)防、機械預(yù)防、基礎(chǔ)預(yù)防等，同時提醒簽署VTE預(yù)防、治療知情同意書。

下一步，醫(yī)院還將升級VTE系統(tǒng)，完善自動識別評分時機，自動填寫評分選項，數(shù)據(jù)畫像，醫(yī)囑卡控，完善全院實時監(jiān)測，患者個人數(shù)據(jù)監(jiān)測，質(zhì)控統(tǒng)計指標監(jiān)測等功能，希望通過信息化防控體系的建設(shè)，患者VTE發(fā)生風(fēng)險得以動態(tài)追蹤，診斷例數(shù)和治療率顯著提高，有效降低住院患者VTE的發(fā)生率和病死率，提高醫(yī)療質(zhì)量。

5 治療

5.1 多學(xué)科會診

對妊娠及產(chǎn)褥期疑似或確診VTE患者，應(yīng)立即啟動多學(xué)科討論，共同評估病情、明確診斷與鑒別診斷，制定下一步治療方案，繼續(xù)妊娠還是終止妊娠，終止妊娠的時機、方式及圍生期管理措施，確保母兒醫(yī)療安全[27]。

5.2 抗凝治療

推薦低分子肝素（1ow molecular weight hepafin，LMWH）作為治療妊娠及產(chǎn)褥期VTE的首選抗凝藥物。目前還沒有大型試驗研究LMWH治療妊娠期急性VTE的最佳劑量，建議采用基于體質(zhì)量的給藥方案；分娩時中斷抗凝藥物，以減少出血風(fēng)險，并確?？梢赃M行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，建議至少在麻醉術(shù)前12h停藥；分娩后評估并排除出血風(fēng)險，建議產(chǎn)后6～12h重新啟用LMWH治療，持續(xù)用藥至產(chǎn)后3個月[28]。

5.3 經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入

如果妊娠及產(chǎn)褥期存在抗凝禁忌，如過敏反應(yīng)、圍產(chǎn)期出血、抗凝無效、抗凝中PE復(fù)發(fā)、大面積PE不能溶栓等情況，可以考慮行經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入。因經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入操作一般需要在放射線下進行，且遠期會出現(xiàn)多種并發(fā)癥如濾網(wǎng)移位、穿孔、靜脈阻塞等，發(fā)生率分別為20%、5%、5%，因此妊娠相關(guān)VTE不常規(guī)推薦使用經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入[29]；但是如果病情需要，為避免放射線，可使用超聲引導(dǎo)下的經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入短期置入，并在產(chǎn)后取出。對于產(chǎn)褥期VTE，特別是下腔靜脈遠端和（或）髂-股靜脈等近心段血栓形成的患者，為預(yù)防或減少溶栓治療過程中PE的發(fā)生，預(yù)先植入臨時性濾器或可回收濾器是安全、有效的辦法。

5.4 溶栓或手術(shù)治療

因妊娠期溶栓存在如出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等風(fēng)險，一般不推薦分娩前溶栓。但是如果出現(xiàn)危及生命的急性PE，如血流動力學(xué)不穩(wěn)定、頑固性低氧血癥或心臟超聲提示右心功能不全者，建議使用溶栓治療。如有溶栓禁忌/無效的患者，推薦在機械通氣和血管活性藥物維持呼吸循環(huán)穩(wěn)定下，行經(jīng)皮導(dǎo)管介入或肺動脈血栓切除術(shù)。對于頑固性循環(huán)衰竭/心臟驟停的高?；颊?，指南推薦體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）聯(lián)合下的介入或手術(shù)治療[30]。產(chǎn)褥期溶栓治療的主要并發(fā)癥為產(chǎn)后出血，需要根據(jù)溶栓禁忌證酌情選擇，用藥前應(yīng)充分評估出血風(fēng)險，如果存在溶栓禁忌證，建議介入或手術(shù)治療。

5.5 瀕死剖宮產(chǎn)

瀕死剖宮產(chǎn)（perimortem cesarean delivery，PMCD）是孕產(chǎn)婦心跳驟停心肺復(fù)蘇高級生命支持中一個重要的環(huán)節(jié)。對于孕周大于22～24周的妊娠合并PE導(dǎo)致心臟驟停患者，經(jīng)積極復(fù)蘇4min，患者仍然無法恢復(fù)有效的自主循環(huán)（return of spontaneous circulation，ROSC）時應(yīng)考慮實施PMCD，使胎兒能在5min內(nèi)娩出，最大程度減輕胎兒缺血缺氧性損傷，同時解除患者腹主動脈和腔靜脈受壓情況，以利于心臟缺血缺氧的有效改善[31]。

6 預(yù)防

妊娠及產(chǎn)褥期VTE對母兒危害十分嚴重，建議對妊娠及產(chǎn)褥期婦女進行常規(guī)VTE高危因素評估，包括孕前篩查、孕期檢查、規(guī)律產(chǎn)檢、住院檢查、圍產(chǎn)期管理、產(chǎn)后復(fù)查等階段。根據(jù)相關(guān)國內(nèi)外指南進行孕前、妊娠及產(chǎn)褥期VTE風(fēng)險評估與出血風(fēng)險評估，對于不同風(fēng)險人群妊娠及產(chǎn)褥期VTE的預(yù)防策略和分層管理提供指導(dǎo)，酌情選擇基礎(chǔ)預(yù)防、物理預(yù)防和藥物預(yù)防。

綜上所述，通過對妊娠及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)病率、發(fā)生機制、高危因素、診斷、治療、預(yù)防等方面的新進展進行綜述，特別是臨床預(yù)測評分系統(tǒng)輔助診斷和基于臨床決策支持系統(tǒng)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估和防控體系進行介紹，共同學(xué)習(xí)，以期達到VTE診療的決策標準化和科學(xué)化，以降低疾病的發(fā)生率和病死率。

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浙江省醫(yī)學(xué)會臨床科研基金項目（2019ZYC-A09）；杭州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目一般（A）類（A20210442）

蘇俊，電子信箱：junjunsu@163.com

（2022–08–16）

（2022–09–12）

R543.6

A

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