3D打印技術在心臟瓣膜病診療中的研究與進展

姚麗 孫菲菲 王鑫蕊

心臟瓣膜?。╲alvular heart disease，VHD）是由多種病因引起瓣膜損害，使單個或多個瓣膜口狹窄和/或關閉不全，最終導致心臟血流動力學顯著變化，并出現(xiàn)一系列病癥的臨床綜合征。根據(jù)流行病學調查研究表明，心臟瓣膜病是以退行性病變?yōu)橹饕虏∫蛩氐男呐K病，患病率伴隨年齡的增長而增長，以主動脈狹窄及二尖瓣反流最為顯著[1]。心臟瓣膜病常發(fā)生于二尖瓣和主動脈瓣，三尖瓣病變及肺動脈瓣病變相對較少。伴隨著老齡化社會進程的加快，老年人群中二尖瓣關閉不全是最常見的瓣膜疾病，其次是主動脈瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全[2]。研究發(fā)現(xiàn)，心臟病仍然是老年人群最常見的死因，而且各種原因導致的心臟病大多都是伴隨著年齡的增長其患病率和發(fā)病率隨之增長[3]。

隨著科學技術水平的不斷發(fā)展，在20 世紀晚期3D 打印技術應運而生。3D 打印是一種利用計算機出來數(shù)字文件來輔助制造模型的快速成型的技術，具有快速成型、個體化制訂、適應性強和可重復性的特點。1986 年，美國科學家Charles 通過研究開發(fā)出了第一臺商用3D 印刷機，開啟了3D 打印技術應用之旅[4]。近年來3D 打印技術不斷改進和創(chuàng)新，在各個領域中發(fā)揮著重要的作用，特別是在醫(yī)學領域的骨科、泌尿外科、神經(jīng)外科、心內科等應用廣泛[5-8]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印技術在醫(yī)療保健領域具有多重應用，主要有疾病建模、藥物的發(fā)現(xiàn)和測試、高通量篩選以及再生醫(yī)學[9]。

綜上，通過對3D 打印在心臟瓣膜病中應用文獻檢索發(fā)現(xiàn)，越來越多的國家參與了該研究。Vukicevic 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印不僅可以個性化打印心臟模型，而且還能等比例展示心臟解剖結構，在術前評估、術中指導和術后分析扮演著不可替代的角色。本文通過文獻檢索近年來3D 打印技術在心臟瓣膜病治療過程中的應用進展進行綜述。

1 3D打印在二尖瓣疾病治療中的應用

伴隨著老齡化社會的加劇，二尖瓣疾病已成為臨床上最為常見的VHD，它主要表現(xiàn)為二尖瓣關閉不全和二尖瓣狹窄[11]。當二尖瓣的解剖結構及血流動力學發(fā)生改變后需要人為干預，目前臨床上二尖瓣疾病最主要的治療方式為介入和外科手術治療[12]。眾所周知，二尖瓣的解剖結構復雜且具有個體性，故而手術操作范圍狹小、手術難度大、手術精度要求高。所以，需要醫(yī)師對其解剖結構有足夠的精細理解及大量的操作訓練經(jīng)驗，才能保證手術的成功。3D 打印技術不僅可以克服傳統(tǒng)的二維在空間上成像的不足，還能打印出等比例實物模型細化手術過程和提前模擬手術訓練。通過Web of Science、Pubmed 及中國知網(wǎng)檢索近10 年關于3D打印在心臟瓣膜病中應用的相關文獻，檢索出英文文獻396 篇、中文文獻72 篇，共計468 篇。根據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)文量呈逐年增長趨勢，同時也間接表明3D 打印技術在診治二尖瓣關閉不全和二尖瓣狹窄過程中起著越來越重要的作用。

1.1 3D 打印在二尖瓣關閉不全中的應用 二尖瓣的功能作用主要與瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌及左心室的結構和功能的完整性具有密切的關系[13]。根據(jù)解剖結構和相關功能研究發(fā)現(xiàn)，以上任何一個或多個部位發(fā)生功能失調或結構異常都可導致二尖瓣關閉不全[14]。關于二尖瓣關閉不全的治療也在不斷優(yōu)化，3D 打印技術的出現(xiàn)，使得治療方向更趨向精細化、微創(chuàng)化，為二尖瓣關閉不全的治療提供了新的思路和方向。

近年來，結合3D 打印技術治療二尖瓣關閉不全方式逐漸得到廣大臨床研究員的認可，在臨床治療過程中也起到了非常重要的作用。Engelhardt 等[15]以硅膠為原材料通過3D 打印技術制作了包含完整二尖瓣結構的模型，并在模型上進行了模擬操作，為術前提供了高精度的手術訓練模擬器。由于這種訓練模型大多采用的是標準化建模，與實際手術中細節(jié)操作還是有一定的差別，所以我們需開發(fā)具有個性化的模型。Sardari 等[16]為患有嚴重二尖瓣關閉不全的患者，在經(jīng)食管超聲心動圖和計算機斷層掃描的基礎上，構建了患者的二尖瓣三維結構，通過3D 打印技術制作了二尖瓣硅膠高保真模擬模型，并進行了術前模擬手術修復。通過在3D 模型上術前模擬手術，制訂了最佳手術方案，手術過程順利。與此同時，3D 打印個性化的醫(yī)療策略不僅可以使復雜手術具有可重復性，還能提高患者的安全性和治療的有效性。Liu 等[17]在治療二尖瓣關閉不全過程中，研究開發(fā)了一種新的二尖瓣支架錨固技術。研究者通過3D 打印技術設計并制造了四個帶有一定弧度的錨針，利用錨針將二尖瓣鎳鈦合金支架固定在瓣環(huán)上，經(jīng)張力測試，二尖瓣支架與瓣環(huán)固定緊密。Imbrie 等[18]通過研究瓣環(huán)擴張后導致的二尖瓣關閉不全，展示了一種3D 打印的瓣膜擴張裝置，這種裝置可通過體外實驗準確的模擬各種二尖瓣關閉不全的疾病狀態(tài)并設計和優(yōu)化手術修復方案。綜上所述，3D 打印在二尖瓣關閉不全的診斷治療過程中發(fā)揮著重要的作用，不僅可以使術者充分做好術前評估、明確解剖結構及在模型上模擬手術，而且還能降低手術困難程度、提高手術成功率、縮短手術時間、減輕患者痛苦。

1.2 3D 打印在二尖瓣狹窄中的應用 二尖瓣狹窄是由于二尖瓣瓣膜開放受限，瓣口打開面積縮小，致使血流受阻引起一系列癥狀的心臟瓣膜病。二尖瓣狹窄多由風濕性心臟病引起，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難，目前以藥物、介入及外科手術治療為主。手術修復中經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術及瓣膜置換術是最主要的治療方法。隨著生活水平的不斷提高，患者對心臟瓣膜疾病手術方式、手術切口、術后療效及相應的醫(yī)療科學技術都有一定的了解，有利于新興技術在醫(yī)學領域的推廣。

伴隨著3D 打印技術在醫(yī)學領域應用的不斷完善，由于其操作簡便、費用低廉、療效顯著，3D 打印在診治二尖瓣狹窄過程中的應用也越來越多。王浩等[19]應用3D 打印技術聯(lián)合模擬循環(huán)系統(tǒng)制作了動態(tài)的二尖瓣狹窄模型，同時模擬狹窄狀態(tài)下瓣膜口的血流動力學特征，評估瓣膜狹窄程度。進一步通過體外預演手術操作過程，預測可能出現(xiàn)的術中應急情況和并發(fā)癥，有利于術式的選擇和制訂個體化診療方案。Izzo 等[20]在治療嚴重二尖瓣狹窄伴鈣化過程中，利用3D 打印心臟模型不僅清晰顯示了二尖瓣狹窄及其鈣化嚴重程度和部位，而且模擬了手術過程、優(yōu)化了手術方案。3D 打印技術在二尖瓣狹窄治療中的不斷應用，加深了對疾病的進一步認識和局部解剖的深入理解，指導了下一步手術方案的選擇。經(jīng)導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）是一種新興的手術方案，適用于具有高風險的二尖瓣關閉不全患者，也可能適用于二尖瓣狹窄患者[21]。Ooms 等[22]通過3D 打印模擬了易發(fā)生瓣膜栓塞或左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）阻塞患者的TMVR 過程，增強了對患者心臟的解剖結構的理解，制定個體化治療方案，避免了TMVR 術后可能出現(xiàn)LVOT 梗阻的情況。雖然這僅僅是個案報道，但是仍然為TMVR 中可能遇到的突發(fā)情況和并發(fā)癥等相關問題提供了彌足珍貴的經(jīng)驗。

隨著科學技術的不斷發(fā)展，介入技術治療心臟瓣膜疾病案例的不斷增加，類似于TMVR 的新興手術治療技術將成為治療心臟瓣膜疾病的熱點。研究員通過3D 打印直接獲取相關病變組織或器官的模型，通過模型進行模擬操作手術流程選擇合適的手術通道和更加精確的手術器械，達到更好的手術效果。術者術前模擬手術，不僅縮減了手術時間、減少手術出血及術后并發(fā)癥，而且提高了手術質量、改善患者預后并提高患者術后生活質量。

2 3D打印在主動脈瓣疾病治療中的應用

主動脈瓣膜疾病是常見的心臟瓣膜疾病，根據(jù)結構及功能改變主要分為主動脈瓣關閉不全（aortic incompetence，AI）和主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，AI 和AS 的發(fā)病率和嚴重程度隨著年齡的增長而增加[23-25]。然而，目前AI 和AS 治療手段相對較少，主要以外科手術及主動脈瓣膜置換（aortic valve replacement，AVR）治療為主。由于心臟手術操作范圍相對狹小，很大程度上都依賴于解剖學，故而對于心臟成像的準確性、術前規(guī)劃的必要性和手術流程的熟悉程度要求極高。所以說，AI 和AS 診斷及治療手段是當今的研究的熱點。3D 打印技術不僅能夠提供精確可視化的解剖結構模型，而且還具有手術的可重復性，可提高手術的成功率[26-27]。近年來，3D 打印在AI 和AS治療過程中發(fā)揮著重要的作用，具有獨特的價值。3D 打印技術不僅可以提高疾病的診斷準確度，而且改變了傳統(tǒng)的治療模式并有效地促進新興治療模式的發(fā)展[28]。伴隨著AI 微創(chuàng)手術和經(jīng)導管干預技術的不斷發(fā)展，3D 打印也進一步促進了其發(fā)展進度和應用范圍，在其中扮演的角色越來越重要[29]。

3D 打印在主動脈及其瓣膜疾病中的應用主要是通過創(chuàng)建定制的模型，實現(xiàn)主動脈解剖結構具體化及個性化醫(yī)療等[30]。Zelis 等[31]通過3D 打印技術制作了狹窄性主動脈瓣膜的模型，實現(xiàn)患者的術前評估、術前模擬、術中指導及術后評估等，并且手術取得了良好的結果。由于老齡人口基數(shù)增大，主動脈瓣膜疾病已成為心臟瓣膜疾病的微創(chuàng)手術及經(jīng)導管干預的最主要疾病之一。主動脈瓣膜疾病常由風濕性疾病和退行性病變引起，過去最常用的手術方式是在保證體外循環(huán)情況下行AVR 手術[32-33]。然而，經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為一種微創(chuàng)治療主動脈瓣膜疾病手術方案，已被證明它是一種安全、快速、有效的治療方法，能降低手術風險和手術并發(fā)癥[34]。Levin 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，TAVR 結合3D 打印技術可以提高手術方案的創(chuàng)新及手術成功率。通過3D 打印出的個性化模型不僅可以指導TAVR 手術流程，而且也可以降低TAVR 的手術并發(fā)癥的發(fā)生。3D 打印是一種新型的技術，在醫(yī)學領域得到了大力的發(fā)展，在指導手術治療過程中作用越來越重要。Reiff 等[36]結合3D 打印技術對TAVR 后關于瓣周漏（peripheral venous line，PVL）的情況進行了回顧性研究分析，3D 打印有利于瓣膜形態(tài)、大小尺寸的選擇，通過對主動脈根部的測量得出環(huán)形凸出指數(shù)，有助于預測TAVR 后PVL 出現(xiàn)的潛在位置。同目前已知的預測TAVR 術后出現(xiàn)PVL 的指標，環(huán)形凸出指數(shù)預測的結果準確性更高。Ripley 等[37]研究證實，TAVR 術前3D 打印可通過個體特異性來評估主動脈根部和植入瓣膜的相互物理作用，以期達到預測術后發(fā)生主動脈瓣周反流（paravalvular aortic regurgition，PAR）的效果。Faletti 等[38]通過一項回顧性研究表明，在心血管計算機斷層掃描基礎上打印的3D 模型結合治療主動脈瓣狹窄病變，展現(xiàn)出了模型的可靠性、可重復性及個性化的解剖特征。與此同時，凸顯了模型創(chuàng)建、打印及后期處理所需的時間較短，耗費的材料成本低，患者接受度高且有利于AVR 的術前規(guī)劃。

3 3D打印在三尖瓣和肺動脈瓣疾病治療中的應用

三尖瓣（tricuspid valve，TV）又稱右房室瓣，易出現(xiàn)瓣膜功能障礙并且難以使用有效的影像學方法準確的診斷評估，是醫(yī)學臨床上最有挑戰(zhàn)性的瓣膜[39]。三尖瓣病變包括三尖瓣狹窄和三尖瓣關閉不全，三尖瓣狹窄較為罕見，報道較少。然而，三尖瓣關閉不全（tricuspid regurgitation，TR）是一種較為常見的心臟瓣膜疾病，發(fā)病機制多樣，目前外科手術治療率低、手術風險高，而且術后遠期生存率較低[40]。3D 打印技術的問世及其技術的不斷成熟，為TV 的外科修復手術提供了新的選擇。Vukicevic等[41]在通過為嚴重的三尖瓣關閉不全患者制作個體化模型，完整地評估三尖瓣結構及其功能，明確了MitraClip 最佳的置入位置，表明3D 打印在手術過程中起著良好的指導作用。另外，在三尖瓣修復和置換術前計劃研究中，也證實了3D 打印有利于術前規(guī)劃、醫(yī)患溝通及器械選擇，從而全方位提高患者的預后及護理效果[42]。Bauch 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈起搏導線與三尖瓣功能障礙有關，為了明確三尖瓣環(huán)的最佳導線位置，制作了帶有起搏導線患者的3D 心臟模型，通過術前詳細規(guī)劃避免了起搏導線對三尖瓣的干擾。總體來說，3D 打印在三尖瓣疾病中研究較少，需進一步加強在該領域的研究投入。

在肺動脈瓣疾病方面，過去主要研究方向是發(fā)病機制和診斷方法，治療上的研究相對較少，主要是經(jīng)皮肺動脈瓣置換術（PPVI），它是最早在臨床上實踐的瓣膜置換術[44]。然而，PPVI 相對于其他瓣膜置換術影響力及關注度明顯不足，發(fā)展速度相對緩慢，可能與嚴重肺動脈疾病的患者相對較少以及人們對其不夠重視有關。近年來，隨著3D 打印技術的應用，PPVI 的安全性和有效性不斷提高，人們開始更加關注肺動脈瓣疾病。但是，目前關于3D打印在肺動脈瓣疾病的報道以個案為主。Poterucha等[45]報道了一例應用3D 打印技術結合PPVI 的新型手術方式治療合并有肺動脈狹窄和關閉不全的病例。雖然個案報道不能代替整體性發(fā)展趨勢，但也間接說明了3D 打印在指導PPVI 上是安全有效的。

4 小結與展望

3D 打印技術是一種新興技術，在各領域受到廣泛青睞，生物醫(yī)學領域是其中之一。3D 打印能夠打印出個性化的組織、器官，展現(xiàn)精細的解剖結構，所以該技術主要應用于再生醫(yī)學，主要是為了滿足組織移植和器官移植，特別是瓣膜性心臟病的需求。總的來說，目前3D 打印在心臟病中的應用非常廣泛并發(fā)揮著重要的作用，主要包括心臟瓣膜病、心肌病及先天性心臟病等[46-48]。目前3D 打印技術主要應用于較為復雜的心臟瓣膜病以及其相對復雜的解剖結構的病變組織部位。根據(jù)近年來3D打印技術在瓣膜性心臟病領域的應用頻率和治療效果來看，其取得的成果一目了然。結合文中相關研究表明，3D 打印技術在醫(yī)患溝通、術前手術規(guī)劃模擬、手術入路選擇、瓣膜選擇、精細的解剖結構展示、術中導航及并發(fā)癥的預測等方面展現(xiàn)出了傳統(tǒng)醫(yī)療模式不具備的獨特優(yōu)勢。當然，3D 打印技術的優(yōu)勢是明顯的，但也不是適用于所有疾病，應該發(fā)揚優(yōu)勢、彌補不足，從而促進3D 打印技術不斷優(yōu)化改進、向前發(fā)展。隨著組織工程相關科學技術的不斷突破，取得有效數(shù)據(jù)更精確，3D 打印設備不斷升級及材料不斷優(yōu)化，3D 打印將在心臟瓣膜疾病的診斷、治療、教育以及醫(yī)患溝通等領域展現(xiàn)出磅礴的力量和巨大的潛力。與此同時，隨著3D 打印技術不足之處不斷改進，也將為全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來變革式發(fā)展，將來也會有越來越多的患者因該技術獲益。