白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平變化及臨床意義

萬(wàn)才水

白血病是一種血液系統(tǒng)惡性克隆性腫瘤疾病，其發(fā)病機(jī)制主要為造血干細(xì)胞癌變后不受機(jī)體控制，生長(zhǎng)增殖、分化及凋亡存在障礙，因此在骨髓及其他非造血組織中會(huì)大量累積處于不同發(fā)育階段的病變白細(xì)胞，影響正常的造血功能，臨床可表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、貧血、出血、乏力、發(fā)熱多汗等[1-2]。白血病致死率在我國(guó)惡性腫瘤疾病中排在前列，在35 歲以下人群中死亡率高達(dá)50%左右，位居第一[3]。白血病按照白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然病程可分為急性白血病與慢性白血病[4]。白血病病情發(fā)展迅速，根據(jù)其細(xì)胞主要來(lái)源，又可分為淋巴細(xì)胞白血病和粒細(xì)胞白血病[5]。目前大多采用放療、化療、二者聯(lián)合治療、生物治療及造血干細(xì)胞移植等方法，在一定程度上提高了患者的生存率，但仍難以應(yīng)對(duì)多次復(fù)發(fā)患者[6]。因此，早期快速、準(zhǔn)確地診斷對(duì)于臨床治療至關(guān)重要。血生化指標(biāo)在白血病診斷及治療中具有重要意義，本試驗(yàn)選取江西省人民醫(yī)院67 例白血病患者及同期接受體檢的96 例健康者作為研究對(duì)象，旨在探討白血病患者血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（human macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、白細(xì)胞介素-22（interleukin-6，IL-22）水平變化及臨床意義，以期為白血病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018 年6 月-2021 年6 月收治的67 例白血病患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7-8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡大于18 歲；（3）臨床癥狀均為感染、貧血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他血液疾?。唬?）具有自身免疫??；（3）心智不全不能配合。選取同期于本院接受體檢的96 例健康者為健康組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）未患有白血病及其他血液性疾??；（2）無(wú)貧血、全身性感染等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有自身免疫病。本研究符合赫爾辛基試驗(yàn)準(zhǔn)則，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 檢測(cè)方法 所有入選研究者登記基線資料，入院24 h 內(nèi)抽取空腹靜脈血，并采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平，其中IL-6、IL-22 檢測(cè)試劑盒來(lái)自上海江萊生物科技有限公司，MCP-1 檢測(cè)試劑盒來(lái)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組基線資料及IL-6、MCP-1、IL-22 水平，并分析其相關(guān)性；分析不同分化程度、細(xì)胞分型及疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 軟件，計(jì)量資料用（）來(lái)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson 或Spearman 法進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05 為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 白血病組與健康組基線資料比較 67 例白血病組中男44 例，女23 例，年齡20～79 歲，平均（56.19±12.47）歲，急性白血病38 例，慢性白血病29 例；淋巴細(xì)胞白血病34 例，粒細(xì)胞白血病33 例，急性、慢性、淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞白血病符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；初診白血病29 例，緩解白血病24 例，復(fù)發(fā)白血病14 例。健康組中男54 例，女42 例，年齡21～77 歲，平均（55.71±11.52）歲。白血病組與健康組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22 水平對(duì)比 白血病組IL-6、MCP-1、IL-22 水平均顯著高于健康組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

表1 白血病組與健康組IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

2.3 白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析得出，IL-6與MCP-1 呈正相關(guān)（r=0.624，P＜0.05）；IL-6 與IL-22 呈正相關(guān)（r=0.617，P＜0.05）；MCP-1 與IL-22 呈正相關(guān)（r=0.681，P＜0.05）。

2.4 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對(duì)比 急性白血病組患者血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平均顯著高于慢性白血病組患者（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

表2 不同分化成熟程度和自然病程白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

2.5 不同細(xì)胞類型白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對(duì)比 淋巴細(xì)胞白血病組患者血清中IL-6、IL-22 水平均顯著高于粒細(xì)胞白血病組患者（P＜0.05），兩組MCP-1 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同分類白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

表3 不同分類白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

2.6 不同疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22 水平對(duì)比 不同疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6、IL-22 水平，復(fù)發(fā)白血病組患者＞初診白血病組患者＞緩解白血病組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），初診白血病組患者與復(fù)發(fā)白血病組患者血清中MCP-1 水平均顯著高于緩解白血病組患者（P＜0.05），初診白血病組患者與復(fù)發(fā)白血病組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 不同疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

表4 不同疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6、MCP-1、IL-22水平對(duì)比[ng/L，（）]

*與初診白血病組比較，P＜0.05；#與緩解白血病組比較，P＜0.05。

3 討論

IL-6 是一種多效性細(xì)胞因子，廣泛存在于人體組織中，主要由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等分泌，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖與分化[10]。在病毒感染、腫瘤發(fā)生、內(nèi)外傷、應(yīng)激反應(yīng)等情況下均會(huì)誘導(dǎo)正常細(xì)胞分泌IL-6[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，白血病患者IL-6 水平顯著高于健康人群，急性白血病患者血清中IL-6 水平顯著高于慢性白血病患者，淋巴細(xì)胞白血病患者血清中IL-6 水平顯著高于粒細(xì)胞白血病患者，不同疾病時(shí)期白血病患者血清IL-6 水平中，復(fù)發(fā)白血病患者＞初診白血病患者＞緩解白血病患者，且均有顯著差異，這說(shuō)明IL-6 水平在白血病不同白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然病程、不同細(xì)胞分類、不同時(shí)期疾病有著不同的水平。分析原因，IL-6 在健康人群中呈低表達(dá)狀態(tài)，在白血病患者體內(nèi)呈高表達(dá)，已有諸多報(bào)道證實(shí)[10-13]，主要與其通過(guò)IL-6/IL-6 受體信號(hào)通路刺激并維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。急性與慢性白血病主要體現(xiàn)在病變細(xì)胞分化程度不同，急性白血病多為原始、早幼細(xì)胞，而慢性白血病分化程度更高，病變細(xì)胞多處于幼稚階段或成熟階段，目前有關(guān)IL-6 在急慢性患者中表達(dá)水平的相關(guān)報(bào)道較少，機(jī)制也未知，楊瑩等[12]推測(cè)，主要與IL-6 可維持急性白血病患者原始細(xì)胞生長(zhǎng)，刺激腫瘤細(xì)胞增殖等過(guò)程有關(guān)。淋巴細(xì)胞白血病來(lái)源于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，粒細(xì)胞白血病來(lái)源于粒細(xì)胞惡性腫瘤，有研究表明，IL-6 會(huì)作用于淋巴細(xì)胞，其質(zhì)膜黏性增加，激起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致貧血，IL-6 水平偏高，會(huì)導(dǎo)致患者血小板數(shù)量偏低、貧血加重，故而淋巴細(xì)胞白血病患者IL-6 表達(dá)水平更高[13]。徐璐等[14]研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的好轉(zhuǎn)，白血病患者血清中IL-6 水平會(huì)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但是復(fù)發(fā)時(shí)IL-6 水平會(huì)明顯升高，與本文試驗(yàn)結(jié)論一致，說(shuō)明IL-6 有望成為治療及預(yù)后評(píng)估參考指標(biāo)。

MCP-1 是含有76 個(gè)氨基酸殘基相對(duì)堿性的蛋白，是具有激活巨噬細(xì)胞功能的一種炎癥趨化細(xì)胞，高水平表達(dá)的MCP-1 會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞聚集轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，激活炎癥反應(yīng)，致使炎癥性損傷[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，白血病血清MCP-1 水平呈高表達(dá)狀態(tài)，且急性期患者表達(dá)顯著高于慢性期，淋巴細(xì)胞白血病高于粒細(xì)胞白血病，初診與復(fù)發(fā)白血病患者M(jìn)CP-1 水平也呈高表達(dá)狀態(tài)，這說(shuō)明MCP-1 水平與白血病分化程度、細(xì)胞類型及疾病時(shí)期均相關(guān)。郭坤等[16]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MCP-1 能促進(jìn)大鼠腫瘤細(xì)胞增殖，MCP-1 與趨化因子受體2（CCR2）結(jié)合后，引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，激活磷脂酶C 與磷脂酰肌醇激酶，趨化內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，腫瘤細(xì)胞增殖，并且會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，故而白血病患者M(jìn)CP-1 呈高表達(dá)狀態(tài)。高婧等[17]研究發(fā)現(xiàn)，急性、淋巴細(xì)胞白血病患者腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放促凝物質(zhì)MCP-1，低水平的MCP-1 可調(diào)節(jié)白血病患者體內(nèi)免疫活動(dòng)與緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性價(jià)值分泌，達(dá)到促進(jìn)血液循環(huán)效果，該指標(biāo)的異常與腫瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)相關(guān)，因此，在急性白血病患者與淋巴細(xì)胞白血病患者中MCP-1 相對(duì)偏高，白血病好轉(zhuǎn)的情況下MCP-1 水平降低。

IL-22 是一種T 細(xì)胞誘導(dǎo)因子，與腫瘤的發(fā)生、自生免疫性疾病等有關(guān)，目前有關(guān)IL-22 與白血病的報(bào)道鮮見(jiàn)，有試驗(yàn)證實(shí)，其可與受體IL-22R1、IL-10R2 結(jié)合，并激活下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（JAK/STAT）等信號(hào)通路，參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程，其在胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌中均呈高表達(dá)狀態(tài)[18]，本研究發(fā)現(xiàn)，白血病患者IL-22 水平顯著高于健康人群，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，說(shuō)明IL-22 在白血病患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)。目前有關(guān)IL-22 在不同分化程度、不同細(xì)胞類型患者中表達(dá)差異報(bào)道未見(jiàn)，冼小龍等[19]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，IL-22 在大鼠炎癥病變部位會(huì)高表達(dá)，在急性白血病大鼠血清中會(huì)過(guò)度表達(dá)，高于健康大鼠的5～10 倍。本文發(fā)現(xiàn)急性白血病患者血清中IL-22 水平顯著高于慢性白血病患者，淋巴細(xì)胞白血病患者血清中IL-22 水平顯著高于粒細(xì)胞白血病患者，說(shuō)明IL-22 水平的高低與白血病不同白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然病程、不同細(xì)胞分類相關(guān)。此外，本文分析不同疾病時(shí)期白血病患者IL-22 水平發(fā)現(xiàn)，初診白血病患者IL-22 水平顯著低于復(fù)發(fā)白血病患者，顯著高于緩解白血病患者，說(shuō)明IL-22 可提示早期疾病狀態(tài)與復(fù)發(fā)預(yù)后情況，分析其可能原因，IL-22 可促進(jìn)-κB 通路與Fas 的表達(dá)，CD8+T 細(xì)胞上的直接靶向Fas 受體，誘發(fā)靶細(xì)胞增生與抗凋亡信號(hào)，緩解組織病理?yè)p傷，而初診與復(fù)發(fā)患者腫瘤細(xì)胞增殖活躍，IL-22 高表達(dá)具有抗腫瘤作用，故而其在初診與復(fù)發(fā)期白血病患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[20]。

綜上所述，不同白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然病程、細(xì)胞類型及疾病時(shí)期白血病患者血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平存在差異，檢測(cè)血清中IL-6、MCP-1、IL-22 水平可能有助于評(píng)估白血病患者病情，進(jìn)而為臨床治療提供參考，然本文樣本量相對(duì)較小，后期還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。