酸棗仁湯研究進(jìn)展*

崔希鵬 董宏利

酸棗仁湯首次記載于《金匱要略》，由酸棗仁、知母、茯苓、川芎、甘草五味藥物組成。酸棗仁甘酸性平，有滋心肝陰血而安神之效；知母清潤(rùn)，滋陰泄火；茯苓利水滲濕，寧心健脾；川芎辛散溫通，入肝經(jīng)，調(diào)肝血疏肝氣；甘草味甘性平，入心、肺、脾、胃經(jīng)，調(diào)和諸藥。此方辛散與酸斂并用，補(bǔ)血與行血結(jié)合，用于治療肝血虛型虛煩失眠。臨床常用于治療失眠癥、焦慮癥、抑郁癥及神經(jīng)衰弱等相關(guān)疾病。為深入挖掘酸棗仁湯的臨床應(yīng)用及研究，本文查閱近20 年酸棗仁湯的相關(guān)文獻(xiàn)，從化學(xué)成分、藥理作用、毒副作用、醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用這五個(gè)方面來闡述酸棗仁湯的研究進(jìn)展。

1 化學(xué)成分

在酸棗仁湯整方的研究中，朱云祥等[1]采用LC-Q-TOF-MS 及LC-IT-MS 共鑒定了酸棗仁湯中48 個(gè)化合物，其中包括22 種皂苷、17 種黃酮、2 種氧雜蒽酮、4 種酚酸、2 種苯基肽化合物和1 種生物堿，并對(duì)化合物的藥材來源進(jìn)行了歸屬。

酸棗仁湯中每種藥物所包含的化學(xué)成分細(xì)分有將近百種，而組方后的各種藥物之間的不同配比也會(huì)影響其化學(xué)成分，許玲[2]將生酸棗仁與茯苓以3∶1的比例配伍時(shí)，其酸棗仁皂苷A、斯皮諾素、總皂苷含量最高；以2∶1 的比例配伍時(shí)其總黃酮、多糖含量最高。孫志翠等[3]采用HPLC 法構(gòu)建酸棗仁湯指紋圖譜，原方共檢出23 個(gè)成分，各拆方組（整方分別取出一味藥）成分均有一定減少，且相對(duì)單味藥共有成分含量有明顯變化。

因此，目前對(duì)酸棗仁湯化學(xué)成分的研究中，其單味藥物化學(xué)成分及主要有效部位的分離研究占絕大多數(shù)。

2 藥理作用

通過藥理研究，發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、保肝等多種藥理作用。

2.1 鎮(zhèn)靜催眠 邵曉虹等[4]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯鎮(zhèn)靜催眠的有效成分是脂肪油、揮發(fā)油、酚酸類和皂苷類物質(zhì)，生物堿類僅具有催眠作用。楊婷婷等[5]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯可通過影響NG2 細(xì)胞中IL-1β、TNF-α 及BDNF 活性物質(zhì)的分泌和表達(dá)，并上調(diào)cAMP/Epac 信號(hào)通路，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。鄺梓君等[6]通過網(wǎng)絡(luò)分析揭示酸棗仁湯鎮(zhèn)靜催眠機(jī)制可能是降低失眠老年大鼠模型腦內(nèi)凋亡細(xì)胞及FOS 蛋白的表達(dá)，并與苯二氮卓類藥物聯(lián)合作用于GABA（a）受體，調(diào)節(jié)炎癥因子的過量水平。

2.2 抗焦慮 李悅等[7]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯可能通過上調(diào)海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白（GAP-43、PSD-95、SynI mRNA）和蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增加腦內(nèi)5-HT 的含量，從而改善PCPA 失眠大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙和焦慮樣行為。

2.3 抗抑郁 有實(shí)驗(yàn)表明，酸棗仁湯在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中能顯著縮短抑郁模型大鼠的不動(dòng)時(shí)間，且曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的垂直和水平總分也顯著高于模型組，其機(jī)制可能與激活海馬CaMKⅡ基因表達(dá)，促進(jìn)CaMKⅡ蛋白磷酸化有關(guān)[8]。

2.4 改善記憶 郭帆等[9]通過建立睡眠剝奪大鼠模型，發(fā)現(xiàn)不同劑量組酸棗仁湯對(duì)睡眠剝奪模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能均有所改善，且模型組大鼠海馬中NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表達(dá)量均有不同程度降低，提示酸棗仁湯能夠改善學(xué)習(xí)記憶功能，其機(jī)制可能與抑制海馬NLRP3 炎性小體通路，減輕神經(jīng)炎性有關(guān)。

2.5 保護(hù)心血管系統(tǒng) 劉鑫等[10]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯可以增加心肌ATP 含量，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制丙二醛生成，從而改善心肌能量代謝，保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.6 保肝 有實(shí)驗(yàn)表明，酸棗仁湯能有效改善失眠癥模型小鼠飲水量和飲食量的減少，體重減輕，AST 和ALT 顯著升高等現(xiàn)象，有效逆轉(zhuǎn)肝及回腸的損傷和炎癥，恢復(fù)失代償期肝內(nèi)膽汁酸水平[11]。提示酸棗仁湯疏肝、解郁、鎮(zhèn)靜、催眠的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)膽汁酸信號(hào)分子水平有關(guān)。

3 毒副作用

近年來，已有體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明川芎水煎液具有潛在的胚胎毒性，低劑量時(shí)不明顯，高劑量時(shí)則對(duì)母體肝細(xì)胞有一定程度的損害[12]，但酸棗仁湯尚未出現(xiàn)肝毒性的報(bào)道。不僅如此，有實(shí)驗(yàn)表明酸棗仁湯可提高急性肝衰小鼠存活率，減輕肝臟病變程度，對(duì)肝臟具有一定的治療作用[13]。目前對(duì)酸棗仁湯毒副作用的研究較少，尚不清楚酸棗仁湯五味藥物之間配比與減毒療效之間的關(guān)系，在未來還需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

4 醫(yī)理研究

近年來，各學(xué)科對(duì)《金匱要略》的研究越發(fā)深入，也對(duì)酸棗仁湯的條文有了新的解讀。戴明等[14]將“人是國”的理論應(yīng)用于《金匱要略》中虛勞的辨治，認(rèn)為治療虛勞分可為三個(gè)步驟，一為止損；二為調(diào)補(bǔ)；三為祛邪化瘀。而酸棗仁湯正是從肝的角度調(diào)補(bǔ)氣血，寧心安神。歐陽廣澤等[15]則考據(jù)《金匱要略方論》《神農(nóng)本草經(jīng)》《輔行訣五臟用藥法要》等著作，認(rèn)為酸棗仁湯實(shí)際是治療熱病后期余邪留擾，陰血內(nèi)耗之“虛勞”“不得眠”，雖然以虛證命名，但肝陰、肝血的流失并不嚴(yán)重，正處于疾病發(fā)展過程中邪氣漸退、正氣未補(bǔ)的轉(zhuǎn)折期。至于因腎精虧損、肝血虛甚、陰虛內(nèi)熱所致的失眠，應(yīng)填補(bǔ)真陰，處方應(yīng)以黃連阿膠湯、加減復(fù)脈湯等，而不是用酸棗仁湯。

5 臨床應(yīng)用

5.1 心系病癥

5.1.1 不寐 《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》云：“虛煩虛勞不得眠，酸棗仁湯主之”，明確指出了酸棗仁湯的適應(yīng)證之一就是“不得眠”，因此酸棗仁湯常被用于不寐的證治。白岳秀等[16]選擇82 例失眠患者，其中實(shí)驗(yàn)組41 例用酸棗仁湯加減治療1 個(gè)療程，對(duì)照組41 例用地西泮2.5 mg（根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量）治療1 個(gè)療程。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的PSQI 評(píng)分（9.17±2.62）和焦慮程度（40.06±2.55）均低于對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)組總有效率為100%，高于對(duì)照組的90.24%；同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組入睡時(shí)間為（24.19±6.17）min，短于對(duì)照組（38.51±10.36）min；實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為0（0/41），低于對(duì)照組的14.63%（6/41）（P＜0.05）。

在酸棗仁湯的合方研究中，潘月嫦[17]發(fā)現(xiàn)溫膽湯合酸棗仁湯在治療痰濕中阻型失眠上，和安定片相比，該合方總滿意率更高，失眠癥狀改善時(shí)間更短，但睡眠質(zhì)量評(píng)分較低。在酸棗仁湯聯(lián)合西藥治療的研究中，尚立芝等[18]觀察到酸棗仁湯聯(lián)合氟西汀能有效改善肝郁血虛型抑郁伴失眠患者的睡眠、乏力、記憶力減退等癥狀，其療效優(yōu)于單用氟西汀。

除此以外，加味酸棗仁湯的臨床療效也讓人滿意，劉晨曦[19]使用加味酸棗仁湯聯(lián)合艾司唑侖治療失眠，發(fā)現(xiàn)治療組能夠有效改善患者睡眠質(zhì)量及睡眠覺醒周期調(diào)節(jié)的相關(guān)因子水平，且安全性較對(duì)照組更高。

綜上所述，酸棗仁湯及其加減方對(duì)各類失眠有良好的療效，且安全性較高，也可以與其他西藥聯(lián)合使用。

5.1.2 冠心病 《靈樞·邪客》中指出：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！薄半p心醫(yī)學(xué)”指出冠心病患者臨床常會(huì)出現(xiàn)失眠、煩躁、焦慮、抑郁等癥狀，而這些負(fù)性情緒也會(huì)誘發(fā)或加重冠心病患者的病情[20]。因此酸棗仁湯在臨床上也可用于心絞痛的治療。畢榕等[21]用加味酸棗仁湯聯(lián)合單硝酸異山梨酯緩釋片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛，對(duì)照組為單純西藥，治療組的總有效率與心電圖好轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，說明治療組療效更佳。

5.2 氣血津液病證 肝主疏泄，主藏血，調(diào)暢情志的同時(shí)也維持人正常的神志；心主神明，統(tǒng)領(lǐng)五臟。肝氣郁結(jié)，肝血失養(yǎng)，心血不足，則氣血津液運(yùn)行障礙，輸布失常，便會(huì)產(chǎn)生抑郁癥、焦慮癥、精神障礙等精神類疾病。酸棗仁湯養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神，常用于該類疾病的治療。

5.2.1 抑郁癥 朱晶萍[22]使用酸棗仁湯加減治療產(chǎn)后抑郁癥患者，對(duì)照組單獨(dú)予帕羅西汀，通過HAMD 量化評(píng)分的減分率進(jìn)行療效評(píng)定，結(jié)果顯示兩者總有效率接近，但對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為58.06%，而治療組未見不良反應(yīng)。提示酸棗仁湯加減治療產(chǎn)后抑郁癥的療效與帕羅西汀相似，且無明顯不良反應(yīng)，更適合產(chǎn)后哺乳期的患者。

5.2.2 焦慮癥 姜喜迎等[23]觀察酸棗仁湯治療廣泛性焦慮障礙（陰虛火旺型）30 例，經(jīng)過1 個(gè)月的治療，其總有效率為93.33%，效果顯著。除此以外，李桂萍等[24]發(fā)現(xiàn)中藥組焦慮評(píng)分下降比對(duì)照組更明顯，且安全性更高。

5.2.3 其他 酸棗仁湯在治療其他氣血津液疾病上，例如盜汗、甲狀腺癌術(shù)后，在符合“心肝血虛”的辨證分型前提下，也有不錯(cuò)的臨床療效[25-26]，為酸棗仁湯的臨床應(yīng)用提供了可深入研究的方向。

5.3 肝膽系病癥 朱海鵬等[27]報(bào)道了酸棗仁湯輔助治療慢性重型肝炎的臨床療效，選取60 例患者隨機(jī)分組，對(duì)照組30 例予以對(duì)癥、抗感染、人工肝血漿置換等綜合治療，治療組30 例在此基礎(chǔ)上加予酸棗仁湯，經(jīng)過2 周的治療，治療組好轉(zhuǎn)率為66.7%，對(duì)照組好轉(zhuǎn)率為40.0%，結(jié)果表明治療組優(yōu)于對(duì)照組，酸棗仁湯可以作為慢性重型肝炎的輔助治療。此外，張?jiān)娷姷萚28]在用加味酸棗仁湯治療慢性乙型肝炎伴失眠（肝郁血虛型）時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者睡眠質(zhì)量提高的同時(shí)，其ALT、AST 也有明顯下降。

5.4 其他病癥

5.4.1 婦科病證 王鳴瑞等[29]使用益肝血合酸棗仁湯加減治療圍絕經(jīng)期婦女失眠69 例，對(duì)照組采用單純西藥治療，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率比對(duì)照組高10%，且觀察組FSH、LH 水平均低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，說明益肝血合酸棗仁湯加減可改善圍絕經(jīng)期婦女失眠癥狀，并調(diào)節(jié)患者體內(nèi)性激素水平。

5.4.2 兒科病證 陳新等[30]在總結(jié)李素卿教授治療兒科疑難病癥經(jīng)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯合鉤藤異功散在治療小兒夜啼方面也取得了不錯(cuò)的療效。

5.4.3 其他 李亦文[31]使用酸棗仁湯治療不安腿綜合征，對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用酸棗仁湯，結(jié)果顯示觀察組總有效率比對(duì)照組高12%。值得一提的是，臨床上也存在酸棗仁湯治療面部皮炎的報(bào)道[32]，療效較好，可以深入研究。

6 總結(jié)

酸棗仁湯作為臨床常用方劑之一，臨床療效佳，適應(yīng)范圍廣，尤其在治療失眠癥、焦慮癥、抑郁癥及神經(jīng)衰弱等精神心理相關(guān)疾病上得到了業(yè)內(nèi)人士的廣泛肯定。但在對(duì)酸棗仁湯化學(xué)成分的基礎(chǔ)研究中，其單味藥物化學(xué)成分及主要有效部位的分離研究占絕大多數(shù)，整體研究較少。此外，對(duì)酸棗仁湯毒副作用的研究也較少，尚不清楚酸棗仁湯五味藥物之間配比與減毒療效之間的關(guān)系。因此，在未來應(yīng)進(jìn)一步深入酸棗仁湯整方藥理研究及毒副作用的研究，才能更深入開發(fā)酸棗仁湯的臨床應(yīng)用。