莪仙化斑湯對斑塊型銀屑病患者白細胞介素-23、白細胞介素-17A及血管內(nèi)皮生長因子的影響

程 靜 張慧麗 孫占學

(1 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100078； 2 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院皮膚科，北京，100029)

銀屑病是免疫相關(guān)的炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制尚未闡明，多認為是在遺傳背景下，多種環(huán)境因素(感染鏈球菌、接觸潮濕環(huán)境、精神緊張、食用辛發(fā)食物等)誘導免疫應答，進而導致角質(zhì)形成細胞異常增殖、真皮血管新生引發(fā)本病[1]。新近研究表明白細胞介素-23(Interleukin-23，IL-23)/輔助性T細胞17(T Telper Cell 17，Th17)軸是銀屑病炎癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，抑制該通路可有效改善銀屑病癥狀，成為治療的新靶點[3]。

斑塊型銀屑病屬尋常型銀屑病的一種，皮損肥厚、邊界清楚，病情遷延不愈，常見且難治。現(xiàn)代中醫(yī)多從血燥、血瘀、衛(wèi)陽郁閉、痰濕等多角度論治斑塊型銀屑病，治療分別以活血潤燥、祛濕化痰、宣陽解郁為法[4]。莪仙化斑湯為北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院孫占學主任醫(yī)師基于名醫(yī)經(jīng)驗及臨床實踐創(chuàng)立的經(jīng)驗方，由莪術(shù)、威靈仙、當歸、土茯苓、生槐花、生地黃組成，功效為涼血解毒，活血消斑，治療斑塊型銀屑病臨床療效肯定。本研究通過比較血熱瘀阻型斑塊型銀屑病患者治療前后的癥狀、體征、銀屑病皮損面積和病情嚴重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index,PASI)評分、皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index，DLQI)評分、視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)評分及其對血清IL-23、IL-17A及血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)水平的影響，探討莪仙化斑湯治療斑塊型銀屑病的臨床療效及對IL-23/Th17軸的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年12月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院皮膚科就診的符合納入標準的銀屑病患者64例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組32例。在為期4周的研究中，2組各脫失病例2例，最終有效病例每組30例。觀察組年齡26～65歲，平均年齡(47.17±12.72)歲，病程12～240個月，平均病程(118.17±69.16)個月；對照組年齡18～61歲，平均年齡(43.77±16.29)歲，病程6～240個月，平均病程(135.13±82.42)個月，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批同意(倫理審批號：JDF-IRB-2019036802)。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》[1]診斷標準實施。中醫(yī)診斷標準：參照《中國銀屑病治療專家共識(2014版)》[5]制定斑塊型銀屑病血熱瘀阻證的中醫(yī)證候診斷標準：皮損斑塊狀，色紅，鱗屑較厚，情志不暢，心煩口干，瘙癢明顯，大便或干或結(jié)，小便色黃，舌紅或紫，或伴瘀點瘀斑，脈澀或數(shù)。

1.3 納入標準 1)年齡18～65歲；2)符合以上述診斷標準；3)皮損面積<30%者；4)近2月未使用激素、生物制劑、免疫抑制劑者；5)患者及家屬知情同意。

1.4 排除標準 1)皮損局限在頭面部或者外陰部位者；2)合并有心血管、肝、腎疾病及嚴重免疫功能低下；3)對本研究用藥過敏者；4)妊娠或哺乳期婦女；5)精神疾病患者。

1.5 剔除與脫落標準 1)資料不全者；2)發(fā)生嚴重不良反應者；3)失訪者；4)主動退出研究者。

1.6 治療方法 基礎(chǔ)治療：2組均進行患者教育，包括治療期間不得使用其他治療銀屑病藥物，忌食辛辣刺激及海鮮發(fā)物，不接觸潮濕環(huán)境，避免過度勞累及情緒波動等。予卡泊三醇軟膏(愛爾蘭利奧制藥有限公司，愛爾蘭，進口藥品注冊證號：H20100803)外用，取適量藥膏涂抹皮損處，2次/d。用藥4周。觀察組：加用莪仙化斑湯(藥物組成：莪術(shù)15 g、威靈仙10 g、當歸15 g、土茯苓30 g、生槐花15 g、生地黃20 g，劑型采用中藥配方顆粒，購于北京康仁堂藥業(yè)有限公司)口服，組方可根據(jù)患者病情適當加減，2次/d，用藥4周。對照組：加用復方青黛膠囊(陜西醫(yī)藥控股集團天寧制藥有限責任公司，國藥準字Z20010157)口服，4粒/次，3次/d。用藥4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 PASI評分 根據(jù)患者皮損面積、鱗屑、紅斑、浸潤評分的分值計算PASI數(shù)值，選用PASI評估銀屑病的嚴重程度，PASI分值<3分為輕度，PASI分值3～10分為中度，PASI分值≥10分為重度[6]。

1.7.2 DLQI問卷調(diào)查 對2組患者治療前后生命質(zhì)量進行DLQI問卷調(diào)查，評估患者自覺癥狀、心理情況、日常工作、學習生活、體育鍛煉、人際關(guān)系、衣服選擇、性生活等方面，評價銀屑病對患者生命質(zhì)量的影響程度，每個問題計0～3分，0分代表無影響，3分代表影響非常多，分值0～30分[7]。

1.7.3 VAS評分 采用可視化數(shù)字量化表，使患者根據(jù)自身情況評估瘙癢程度，得出VAS評分，分值0～10分，瘙癢程度越嚴重，分值越高，10分為重度瘙癢，不可忍受[8]。

1.7.4 血清IL-23、IL-17A及VEGF水平 觀察組及對照組患者均于治療前后晨空腹抽取靜脈血5 mL，2 000×g離心10 min，留取血清待測，于上海藍基生物科技有限公司購買IL-23、IL-17A及VEGF試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清炎癥介質(zhì)水平。

1.7.5 安全性指標及不良反應 治療前及治療4周后抽取2組患者靜脈血，于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院檢驗科進行血常規(guī)及肝腎功能檢測，若研究過程中患者出現(xiàn)不良反應及時處理并記錄。

1.7.6 隨訪 研究結(jié)束后，對治療有效的患者進行連續(xù)3個月的隨訪，記錄患者皮損面積及PASI評分，評估并記錄患者的復發(fā)情況[9]。

1.8 療效判定標準 療效參照PASI評分及《中藥新藥臨床研究指導原則》進行評價。PASI評分下降>90%為治愈；PASI評分下降70%～90%為顯效；PASI評分下降50%～69%為有效；其余為無效[10]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率大于對照組有效率，觀察組療效更佳(χ2=4.36，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后PASI、DLQI、VAS評分比較 2組患者治療前各評分指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束后，2組患者PASI、DLQI、VAS評分均有顯著改善(P<0.05)；觀察組PASI、DLQI、VAS評分改善程度明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者PASI、DLQI、VAS評分比較分)

2.3 2組患者血清IL-23、IL-17A、VEGF比較 治療結(jié)束后，2組IL-23/Th17軸相關(guān)炎癥介質(zhì)有顯著下降(P<0.05)，觀察組下調(diào)炎癥介質(zhì)IL-23、IL-17A、VEGF水平優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IL-23、IL-17A、VEGF比較

2.4 安全性分析 治療過程中，復方青黛膠囊組有1例出現(xiàn)輕度惡心癥狀，追問病史患者訴有慢性胃炎病史，空腹服藥引起，囑患者飯后服藥，癥狀緩解。莪仙化斑湯組未見不良反應，2組安全性指標均未見異常。

2.5 隨訪結(jié)果 治療結(jié)束后，隨訪3個月，莪仙化班湯組復發(fā)2例；復方青黛膠囊組復發(fā)3例，復發(fā)原因有感冒、加班熬夜、食用羊肉等。莪仙化斑湯組復發(fā)率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.729，P>0.05)。見表4。

表4 2組患者復發(fā)情況比較[例(%)]

3 討論

近年來研究表明銀屑病的發(fā)病與IL-23/Th17軸密切相關(guān)[11]。目前認為銀屑病是一種Th17介導，由IL-23作為驅(qū)動因素的免疫性皮膚病[12]。IL-23由樹突狀細胞(Dendritic Cells，DC)和巨噬細胞產(chǎn)生，可以誘導Th17活化并釋放致炎的Th17細胞因子并作用于角質(zhì)形成細胞(Keratinocyte，KC)[2,13]，導致表皮增生、棘層肥厚和角化過度，而KC則又可以產(chǎn)生更多的IL-23及多種炎癥介質(zhì)如VEGF、IL-8、防御素及抗菌肽等，VEGF促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，最終導致新血管生成[14]。以上表明，IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病發(fā)揮正反饋循環(huán)作用，并通過這種方式維持并放大慢性炎癥病變過程，加重銀屑病病情。針對IL-23/Th17軸的靶向治療成為銀屑病治療的研究熱點，生物制劑可以有效改善銀屑病癥狀，近年來中醫(yī)藥被報道在抑制IL-23/Th17軸，減輕銀屑病炎癥方面具有明顯優(yōu)勢。

中醫(yī)學稱銀屑病為“白疕”，古籍文獻中又有“牛皮癬”“松皮癬”“干癬”“銀錢風”等名稱[15]。斑塊型銀屑病患者素體血熱熾盛，屬“太陽火形之人”，表現(xiàn)為體格壯實、筋骨強健、躁動不安、情緒暴躁等陽盛特征，易于形成“內(nèi)郁”[16]；或外邪侵襲，衛(wèi)陽郁閉；或因大量食用發(fā)物；或因情志不暢，五志過極，郁火內(nèi)生，導致體內(nèi)熱毒熾盛，氣血流竄于肌膚，肌膚出現(xiàn)紅色丘疹，血熱生風化燥，則見皮膚瘙癢，形成層層鱗屑；熱邪熬煉營血，陰虛血燥，血行不暢形成血瘀，日久皮損呈暗紅斑塊狀改變，浸潤肥厚。北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院孫占學主任醫(yī)師不僅針對斑塊型銀屑病的皮損特點進行辨證分析，更從組織病理角度觀察，認為其真皮乳頭血管增生，擴張迂回，通透性增加，棘層肥厚，表皮突出下延，與中醫(yī)“血熱瘀阻證”相關(guān)[17]，提出斑塊型銀屑病發(fā)病以“血熱”為始動因素，“瘀血”內(nèi)生，血熱瘀血互結(jié)為病情反復，遷延難愈的關(guān)鍵因素，斑塊型銀屑病基本病機為血熱瘀阻。研究表明，與正常人群比較，血熱證、血瘀證銀屑病患者外周血Th17細胞相關(guān)細胞因子如IL-23、IL-17及VEGF明顯升高，而分別給予清熱涼血、益氣活血方治療，IL-23、IL-17表達水平可顯著降低[18-19]。

孫占學主任醫(yī)師針對斑塊型銀屑病血熱瘀阻的關(guān)鍵病機，指出治療應以涼血活血為法，擬定“莪仙化斑湯”治療頑固性斑塊型銀屑病，具有一定臨床療效。莪仙化斑湯由莪術(shù)、威靈仙、當歸、土茯苓、生槐花、生地黃組成，方中莪術(shù)辛散苦泄又兼溫通，主歸肝經(jīng)血分，又入氣分，功擅散瘀行氣，威靈仙辛散溫通，性猛善走，有通行十二經(jīng)脈之效，兩藥合用，行氣活血，使氣行則血行，血行則風自滅；當歸味甘而辛，活血散瘀；土茯苓清熱解毒除濕；生槐花性屬寒涼，可清熱涼血瀉火；生地黃甘寒質(zhì)潤，入營血分，可清熱涼血，滋陰潤燥，諸藥合用共奏涼血解毒，活血消斑之效。

現(xiàn)代藥理研究表明，莪術(shù)主要成分是莪術(shù)油，有抗炎、抑制血栓形成的作用，莪術(shù)醇提取物可調(diào)控炎癥介質(zhì)水平，改善銀屑病癥狀[20]；威靈仙具有抗炎、減少多種炎癥介質(zhì)表達、抑制T細胞增殖、抗菌、免疫抑制等作用[21]；當歸可增強免疫力、抑制炎癥、抗菌，當歸多糖可通過抑制角蛋白K17，從而抑制KC增殖[22]；土茯苓所含有效成分落新婦苷，具有明顯抗炎、抑制細胞免疫的作用，研究表明落新婦苷可以通過抑制Th17相關(guān)炎癥，降低VEGF的表達改善銀屑病皮損[23-24]；生槐花不僅抗炎、抗菌、抗氧化，還具有增強免疫力等功效[25]；生地黃有效成分地黃苷具有增強體液免疫及細胞免疫功能[26]。本研究結(jié)果顯示，莪仙化斑湯治療斑塊型銀屑病療效優(yōu)于復方青黛膠囊，治療后觀察組患者血清IL-23、IL-17A及VEGF水平下降明顯(P<0.05)，這說明莪仙化斑湯能明顯改善患者的皮損、自覺癥狀及生命質(zhì)量，推斷原因可能與調(diào)控血清中IL-23、IL-17A及VEGF水平，從而抑制IL-23/Th17軸相關(guān)炎癥反應有關(guān)。

綜上所述，莪仙化斑湯的治療符合斑塊型銀屑病患者“血熱瘀阻”的病機特點，可以改善斑塊型銀屑病患者的臨床癥狀及體征，臨床療效顯著，可提高患者生命質(zhì)量，減少復發(fā)，降低外周血中IL-23、IL-17A及VEGF水平，其作用機制可能與調(diào)節(jié)IL-23/Th17軸有關(guān)。需指出的是，此研究所選取IL-23/Th17軸相關(guān)炎癥介質(zhì)不夠全面，樣本量少，莪仙化斑湯治療斑塊型銀屑病的確切機制證據(jù)不夠充分，開展更全面的研究是我們進一步的方向。