艾灸治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制及其免疫調(diào)控研究進展

任華山 燕 平 侯玉鐸

(山西中醫(yī)藥大學(xué)，晉中，030600)

目前惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率在全世界范圍內(nèi)迅速增長，在亞洲地區(qū)的增速尤為迅猛[1]。隨著全球人口老齡化進程加快，惡性腫瘤成為全球公共性衛(wèi)生問題之一，在國內(nèi)近幾年的癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計中仍呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。關(guān)于惡性腫瘤或者癌病的治療和相關(guān)內(nèi)容論述，在中醫(yī)學(xué)中早已有了大量的記載，《圣濟總錄》中記載：“瘤之為義，留滯而不去也?！痹谔拼稌x書》中也明確記載了中醫(yī)治療腫瘤的手術(shù)療法,“初，帝目有瘤疾，使醫(yī)割之”。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤的治療中，最常見的治療手段仍然是手術(shù)聯(lián)合化療。但是化療藥物在人體中的殺傷作用是無差別的，它對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用的同時，也會對正常細(xì)胞造成損傷。因此，在臨床上會導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)的發(fā)生。骨髓抑制就是臨床化療最常見，也是最危急的毒性反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少所引起的乏力、易感等一系列癥狀，這不僅會延緩化療的正常進行，影響療效，而且還可能誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥從而危及生命?，F(xiàn)研究艾灸可以從多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)節(jié)人體免疫功能，改善機體全身癥狀，平穩(wěn)持久地提升粒細(xì)胞。因此，艾灸在防治惡性腫瘤化療后所造成的骨髓抑制方面起著重要的作用。

1 惡性腫瘤化療后骨髓抑制

1.1 發(fā)病機制 人體骨髓細(xì)胞具有非常旺盛的增殖能力，其分化程度較低，因此對化療藥物相對敏感。由于化療藥物作用性強，但往往缺乏特異性作用，在殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞的同時，對人體其他正常細(xì)胞、組織也有不同程度的抑制和損害，從而導(dǎo)致骨髓微循環(huán)受損，造成骨髓血細(xì)胞的壞死、凋亡，同時也會影響造血干細(xì)胞的增殖以及分化功能，引起造血調(diào)控的失衡，從而導(dǎo)致外周血細(xì)胞數(shù)量減少。由于粒細(xì)胞的半衰期最短，粒細(xì)胞系的減少尤為明顯，通常會先出現(xiàn)白細(xì)胞減少，然后是血小板的降低[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究將骨髓抑制分為2類：急性骨髓損傷和潛在性骨髓損傷，并且指出造血干細(xì)胞的衰老是誘導(dǎo)骨髓損傷的主要原因[4]。造血干細(xì)胞擁有自我更新和維持的能力，化療藥物會誘導(dǎo)造血干細(xì)胞發(fā)生衰老，使得其自我維持能力受損，進一步導(dǎo)致其在機體中的儲備減少，發(fā)生潛在性骨髓抑制，所以通?；熁颊呤紫葧霈F(xiàn)急性骨髓損傷，在發(fā)生急性骨髓抑制之后，最終甚至可能發(fā)展為骨髓增生異常綜合征[5]。在穩(wěn)態(tài)條件下，造血干細(xì)胞儲備減少，但是殘留骨髓損傷的患者通常會在較長的時間內(nèi)保持正常的血細(xì)胞計數(shù)，導(dǎo)致殘留的骨髓損傷被忽視，這也是潛在性骨髓抑制的成因之一[6]。有研究表明，放化療造成的骨髓抑制所引起的病理改變有骨髓造血組織的病理改變，造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞功能的異常和造血生長因子被破壞以及骨髓細(xì)胞增殖周期的異常等幾個方面的表現(xiàn)，在使用選擇性作用于造血干細(xì)胞的毒性化療藥物時，造血干細(xì)胞的自我更新能力就會受損，造血祖細(xì)胞被化療藥物耗竭，這時就容易發(fā)生潛在性骨髓抑制[7]。

1.2 中醫(yī)學(xué)病因病機 化療引起的骨髓抑制患者在臨床上多表現(xiàn)為神疲氣短，心悸，倦怠，自汗，舌淡苔薄，脈細(xì)弱等[8]，屬中醫(yī)“虛勞”“血虛”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為虛勞病由多種原因引起，例如先天稟賦不足、飲食不節(jié)或者失治誤治以及久病虛損造成臟腑功能減退、人體氣血陰陽失調(diào)。有學(xué)者認(rèn)為化療所引起的骨髓抑制發(fā)病多以血液生化不足、運行異常有關(guān)，認(rèn)為骨髓抑制是化療日久，藥毒損害脾胃導(dǎo)致脾氣虧虛，血溢脈外而致肝陰受損出現(xiàn)的血癥[9]。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中，腎為先天之本，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六節(jié)藏象論》中曾記載：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！倍⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，以此滋養(yǎng)四肢百骸。因此，現(xiàn)代有不少學(xué)者認(rèn)為骨髓抑制導(dǎo)致虛損的臟腑關(guān)鍵在脾、腎二臟，其病機為脾腎氣血虧虛[10]。其次，化療藥物雖是治療藥物，但在中醫(yī)的理論中，化療藥物亦屬于外邪、邪毒的性質(zhì)，可直接傷及臟腑，損傷氣血陰陽從而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)。由于患者久病虛損，正氣本虛，服用化療藥物的同時會傷及正氣而使外邪侵犯人體，最終傷及根本。

2 艾灸防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制

2.1 基礎(chǔ)研究

2.1.1 調(diào)控免疫細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)麥粒灸對進展期胃癌患者的中性細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)有明顯的改善作用，NLR是機體炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，該研究指出麥粒灸可以有效減少患者NLR水平，并且在腹瀉、惡心、疲勞等患者身體狀態(tài)方面都有明顯改善作用[11]。還有研究顯示雷火灸在改善機體免疫力，提高T細(xì)胞亞群CD3+含量以及促進CD4+/CD8+比值恢復(fù)平衡方面，同樣具有很好的效果[12]。在免疫功能方面，艾灸足三里能夠有效提高患者T細(xì)胞亞群中輔助性T細(xì)胞CD3+、CD4+以及自然殺傷細(xì)胞(Natural KillerCell，NK細(xì)胞)的免疫功能水平[13]。歐陽里知等[14]在探索艾灸對腫瘤大鼠免疫功能的研究中采用艾條灸的方式進行治療，對比紅外療法探索艾灸治療的優(yōu)勢所在，結(jié)果表明，艾灸對大鼠進食恢復(fù)具有良好的促進作用，并且對外周血中的CD3-CD161+NK和CD3+CD161+NKT含量有著良性調(diào)節(jié)作用。

2.1.2 對細(xì)胞因子的影響 路玫等[15]在研究針灸對小鼠血清造血因子含量的影響時發(fā)現(xiàn)，針刺可明顯提高外周白細(xì)胞、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor，G-CSF)含量，GM-CSF和G-CSF含量的增加會刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以及干細(xì)胞的增殖，還能刺激干細(xì)胞的分化，從而激活成熟粒細(xì)胞的功能，具有促進恢復(fù)骨髓造血和增強群體免疫力的生物學(xué)作用。之后又對血清細(xì)胞集落刺激因子進行實驗研究，得出了相似的結(jié)論，并且相對艾灸而言，針刺的效果更佳，從生物學(xué)水平上闡明了針灸能夠提高機體細(xì)胞抗損傷和修復(fù)的能力[16]。同年，又進行了針灸對荷瘤小鼠體內(nèi)血清白細(xì)胞介素-7(Interleukin-7，IL-7)、白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)含量影響的研究。IL-7、IL-18是機體免疫效應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，參與細(xì)胞代謝與細(xì)胞周期的調(diào)控，對T淋巴細(xì)胞的增殖、分化具有刺激作用，并且能夠激活NK細(xì)胞活性，具有重要的抗炎、抗腫瘤意義。該研究結(jié)果表明艾灸可以提高小鼠的脾臟指數(shù)以及IL-7和IL-18的含量，進而促進免疫細(xì)胞的成熟，提高機體免疫功能[17]。

2.1.3 調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞周期 2016年，路玫等[18]探究了針灸對骨髓細(xì)胞DNA的修復(fù)情況，實驗證明艾灸能夠明顯上調(diào)骨髓細(xì)胞DNA修復(fù)蛋白O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine DNA Methyltransferase，MGMT)、DNA聚合酶β(DNA Polymerase Beta，POLβ)、切除修復(fù)交叉互補基因(XPD)的表達，延長了DNA修復(fù)蛋白的應(yīng)答時間，使其較大程度地對骨髓損傷進行修復(fù)，緩解骨髓抑制的情況。同年，又對針灸影響骨髓細(xì)胞DNA含量的程度做了動態(tài)觀測，得出艾灸對骨髓細(xì)胞G1、G2期DNA含量有上調(diào)作用，從而促進細(xì)胞DNA的合成與分裂，對骨髓細(xì)胞DNA損傷進行修復(fù)，從分子生物學(xué)機制探究了艾灸對骨髓抑制的影響[19]。2019年再次對骨髓細(xì)胞周期進行探索，通過實驗證實了艾灸能夠加速骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Bone Marrow Stromal Cell，BMSC)G1期向S期、S期向G2期的轉(zhuǎn)化，使其在S期大量合成，G2期增殖、分裂，以提高自身修復(fù)能力，改善骨髓造血微環(huán)境[20]。

2.1.4 對信號通路的影響 有研究對艾灸調(diào)控骨髓細(xì)胞中Notch信號通路相關(guān)差異基因進行了探索，對該通路中的jag1、notch2、numb1、numb2基因的蛋白表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)艾灸可有效降低jag1、notch2的表達水平，從而抑制過度激活的Notch信號通路，改善機體造血微環(huán)境[21-22]。

近年來許多研究運用腫瘤的免疫逃逸機制，研究免疫檢查點對腫瘤及其化療后不良反應(yīng)的治療，包括程序性死亡受體1(Programmed Death 1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen-4,CTLA-4)等受體的研究。通過免疫治療的方法，使腫瘤細(xì)胞無法逃離機體自身的免疫監(jiān)控。艾灸在防治惡性腫瘤及其化療后不良反應(yīng)免疫治療方面的研究還有待發(fā)展，但也有研究表明，艾灸可以通過刺激或激活某些信號通路，從而增強免疫細(xì)胞的功能并對機體的免疫系統(tǒng)進行改善[23-26]，這對以后艾灸防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制的臨床及科研工作提供了思路。

2.2 臨床療效研究

2.2.1 單純艾灸 艾灸在針對惡性腫瘤化療后不良反應(yīng)的防治方面有著獨特的療效。杜鵬鵬[27]對艾灸改善48例宮頸癌患者化療后的白細(xì)胞水平以及不良反應(yīng)進行了臨床研究，研究分為觀察組和對照組，每組24例。對照組采用常規(guī)升白藥物：鯊肝醇、利可君片，并且針對患者進行心理疏導(dǎo)，囑患者對相關(guān)穴位進行按摩；觀察組在上述基礎(chǔ)上采用放置艾灸盒的方式在患者雙側(cè)足三里施灸，結(jié)果顯示在治療的第1周和第3周，觀察組的白細(xì)胞水平均明顯高于對照組，患者不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。肖獻輝等[28]采用艾灸足三里治療97例廣泛期小細(xì)胞肺癌化療后引起的骨髓抑制，對照組采用常規(guī)化療方案：依托泊苷+卡鉑；觀察組對患者雙側(cè)足三里進行溫和灸，治療過程中2組均采取保肝、護胃等支持療法，結(jié)果表明，除治療第7天時，2組血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余所有指標(biāo)對照組均低于觀察組，并且骨髓抑制的發(fā)生率也明顯高于觀察組，證明艾灸確實能夠有效降低腫瘤患者骨髓抑制的情況及其發(fā)生率。張去飛等[29]用艾灸四花穴(膈俞、膽腧)治療60例非小細(xì)胞肺癌并伴有骨髓抑制患者。臨床療效結(jié)果顯示，艾灸組的白細(xì)胞、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞計數(shù)在治療后均高于化療組，但血小板的變化并無明顯差異，證明艾灸確實可以在一定程度上減輕化療所帶來的骨髓抑制的情況。張黎丹和楊紅[30]采用選擇性穴位艾灸治療抗腫瘤過程中出現(xiàn)的白細(xì)胞減少癥，將患者分為觀察組、對照組1、對照組2以及空白組，每組30例，分別給予艾灸、升白西藥、飲食調(diào)理和不治療處理，對患者接受治療1、2、3周后的白細(xì)胞進行檢測，結(jié)果顯示艾灸治療的效果最佳，并且對患者生命質(zhì)量的改善有積極作用。鄭藝等[31]在探究艾灸對骨髓抑制的改善程度時發(fā)現(xiàn)，雷火灸對比常規(guī)升白西藥(利可君片)治療骨髓抑制具有顯著療效，并且在中醫(yī)證候積分和血象指標(biāo)方面都優(yōu)于西藥。陳露等[32]對艾灸治療骨髓抑制進行療效觀察，臨床試驗中艾灸組的有效率明顯高于服用鯊肝醇和利可君片的西藥組，艾灸組30例患者只有7例患者在治療后骨髓抑制分度達到2以上。劉錦芮[33]研究艾灸治療乳腺癌化療后骨髓抑制的Meta分析結(jié)果顯示：相比常規(guī)化療后的輔助治療，艾灸對粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少情況的改善更為明顯。在臨床療效實驗中又得出了相同的結(jié)果，并且2組患者治療后卡氏(Karnofsky Performance Status，KPS)評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.2 隔物灸 林婉冰等[34]采用隔姜灸治療多發(fā)性骨髓瘤化療所致的骨髓抑制44例，其中對照組口服升白西藥，觀察組選取了2組穴位交替施以隔姜灸治療，穴位選取大椎、膈俞、脾俞、胃俞、腎俞和關(guān)元、氣海、足三里、三陰交。結(jié)果顯示，觀察組的有效率(81.8%)遠(yuǎn)高于對照組(63.6%)，且白細(xì)胞計數(shù)在治療的第7天和第14天時，觀察組均高于對照組，有效地證明了隔姜灸對減輕化療后骨髓抑制的情況以及改善化療后生命質(zhì)量有一定作用。嚴(yán)越臺等[35]用隔姜灸療法觀察艾灸對晚期肝癌患者生命質(zhì)量的影響，臨床療效顯示，艾灸優(yōu)于常規(guī)臨床治療(止嘔、鎮(zhèn)痛等)，并且對患者免疫細(xì)胞有較好的調(diào)節(jié)作用，能夠改善患者免疫功能以及提高生命質(zhì)量。吳勇[36]在研究隔物灸對化療后骨髓抑制的療效時，采用了隔姜灸和隔附子餅灸2種灸法，對比了2組治療前后的血細(xì)胞計數(shù)及KPS評分情況，證實了2種灸法均能減輕化療帶來的不良反應(yīng)，提高白細(xì)胞及血小板計數(shù)，進而改善患者的生命質(zhì)量。

2.2.3 艾灸聯(lián)合治療 張?zhí)m會等[37]用艾灸聯(lián)合當(dāng)歸補血湯治療骨髓抑制患者，觀察組和對照組每組31例，均給予多西他賽聯(lián)合順鉑(Docetaxel Combined with Cisplatin，DP)化療。觀察組選取關(guān)元、大椎、足三里、腎俞、脾俞給予溫和灸處理，并早晚2次口服當(dāng)歸補血湯，治療28 d；對照組給予重組人G-CSF治療。除血紅蛋白無明顯變化，觀察組其余指標(biāo)在治療后明顯上升，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；且功能狀態(tài)評分和不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對照組。結(jié)果表明艾灸的效果不僅與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子相似，并且可以改善患者化療后的生命質(zhì)量。肖彩芝等[38]對臨床80例腫瘤患者進行療效觀察，對照組采用常規(guī)化療處理，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用中藥貼敷配合艾灸。對比2組白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)和骨髓抑制分度情況，結(jié)果顯示艾灸聯(lián)合中藥貼敷能有效減少腫瘤化療后骨髓抑制的發(fā)生，減少臨床化療藥物的使用，并且無明顯不良反應(yīng)。張春英和吳忠芳[39]臨床采用隔姜灸聯(lián)合重組人G-CSF對比單純西藥探究艾灸對化療后骨髓抑制的療效，臨床結(jié)果顯示采用艾灸聯(lián)合西藥治療的患者白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等在治療后得到顯著提高，并且在治療后明顯優(yōu)于單純西藥組。

2.3 穴位選擇 在近幾年艾灸治療骨髓抑制的文獻中，無論是單純灸療、隔物灸還是艾灸聯(lián)合其他療法，施灸穴位的選擇并沒有出現(xiàn)很大差異。選穴以足三里、關(guān)元、大椎穴最為常見，其次是脾俞、腎俞、血海、膈俞、三陰交、氣海等。有研究表明，艾灸對免疫功能影響的研究中，關(guān)元和足三里被選擇的頻次最多，被作為配伍組合的次數(shù)也是最多的[40]。從中不難發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代研究艾灸治療骨髓抑制穴位的選擇，都是以健脾益氣、溫陽補腎為主，以背俞穴、合穴、募穴為主[41]。中醫(yī)認(rèn)為大椎穴乃諸陽之會，能溫陽通脈；背俞穴既是陽經(jīng)的穴位，也是五臟六腑之氣輸注之穴，取之可溫陽補氣，溫煦臟腑元氣；足三里是胃經(jīng)合穴，是健脾和胃、生化氣血、通經(jīng)活絡(luò)的要穴，足三里穴乃人體保健要穴；取肝腎兩經(jīng)腧穴意在益精填髓，滋養(yǎng)精血，濡潤臟腑，固本培元。也有研究對艾灸治療骨髓抑制所選擇的經(jīng)穴進行分析，認(rèn)為治療骨髓抑制選擇膀胱經(jīng)、督脈上的腧穴以調(diào)氣血，補脾腎，溫陽氣，使氣盛而血生，血行而氣暢，從而改善骨髓抑制的癥狀[42]。

總之，艾灸防治骨髓抑制的實驗研究方向正在向免疫治療方面發(fā)展，對其作用機制的研究通過免疫因子、免疫微環(huán)境、細(xì)胞信號通路等層面進行了一定程度的探索。目前腫瘤免疫療法使得腫瘤的治療發(fā)展到了一個全新的高度，但其存在的不良反應(yīng)依舊不可忽視。有研究顯示，有60%的患者接受免疫治療時會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(Immune-Related Adverse Events，irAEs)[43]，可累及皮膚、肺、胃腸道、垂體、神經(jīng)等多個器官和系統(tǒng)，雖然大部分具有可逆性，但是一旦發(fā)生也可能危及生命[44-45]。近幾年的研究表明，中醫(yī)傳統(tǒng)療法艾灸在免疫治療，特別是減輕不良反應(yīng)方面起到了很大作用，并且越來越多的研究證實了艾灸能夠參與調(diào)控信號通路中相關(guān)蛋白的表達以及刺激免疫細(xì)胞因子，從而對腫瘤以及骨髓抑制產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，這開拓了艾灸防治骨髓抑制的前景，為臨床治療提供了思路。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣內(nèi)存，邪不可干?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，人體抵御外邪的屏障就是中醫(yī)理論中所說的衛(wèi)氣，這和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫系統(tǒng)有著一些相似性，衛(wèi)氣有著溫分肉、肥腠理、司開闔的作用，如同免疫細(xì)胞一樣對病邪具有監(jiān)控和抵抗的作用。而在患者使用腫瘤化療藥物的同時，衛(wèi)氣也在被損耗，以致外邪入里，正虛邪盛[46]。艾灸這種傳統(tǒng)療法對衛(wèi)氣有著非常積極的作用，艾灸的溫?zé)釋傩阅軌虼碳ず屯苿芋w內(nèi)衛(wèi)陽之氣的運行[47]，從而對惡性腫瘤以及化療后產(chǎn)生的骨髓抑制等不良反應(yīng)起到治療和預(yù)防的目的，因此在中國古代也有“大病宜灸”的說法。但關(guān)于艾灸在免疫治療方面的實驗研究仍存在的不少問題，艾灸在調(diào)控免疫機制方面的研究還很缺乏，在細(xì)胞分子水平對防治化療后骨髓抑制的作用機制和途徑也還值得進行深度的探索。

3 小結(jié)

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無論是臨床研究還是基礎(chǔ)研究，艾灸對化療后骨髓抑制的治療及其機制研究都取得了一定的成果，其臨床療效也得到了一定的認(rèn)可，并且從免疫、分子水平以及細(xì)胞層面對艾灸治療骨髓抑制的作用機制與途徑進行了探索。但同時也發(fā)現(xiàn)一些值得探討與解決的問題。目前在艾灸治療骨髓抑制的臨床研究中，其療效的評判標(biāo)準(zhǔn)以粒細(xì)胞計數(shù)為主，其中白細(xì)胞計數(shù)為主要評價標(biāo)準(zhǔn)，雖然目前也有研究從造血細(xì)胞、免疫微環(huán)境的角度來探討其療效，但這方面的臨床報道不多。且艾灸對應(yīng)中醫(yī)證候選取的穴位以及灸法的選擇也沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，艾灸時間、壯數(shù)都還有待研究，這也是艾灸防治化療后骨髓抑制在臨床上沒有得到廣泛推廣的原因。在日后的科研和臨床工作中，應(yīng)該多加強艾灸對腫瘤疾病的深入研究，挖掘艾灸治療的作用機制，為科研工作提供研究方向和思路，為臨床工作診療提供理論依據(jù)。