清肝散結消癭方聯合硒制劑治療橋本甲狀腺炎的臨床療效

耿文倩 祁 爍 商建偉 袁姣姣 張旭帆 丁治國

(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京，100020； 2 北京中醫(yī)藥大學孫思邈醫(yī)院，銅川，721700)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis，HT)又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其特征是甲狀腺體積增加、淋巴細胞浸潤實質，以及甲狀腺抗原特異性抗體的存在。HT與格雷夫斯病(Graves Disease)都被認為是自身免疫性甲狀腺疾病，在20世紀初由日本學者Hakaru Hashimoto首次提出[1]。本病發(fā)病率女性高于男性[2]?，F代研究認為本病與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關，臨床一般以甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody，TGAb)增加為診斷依據[3]。由于本病發(fā)病機制的未知性，目前針對本病尚無標準的、有效的治療方案，僅建議低碘飲食方案[4]。

近年來，硒制劑是針對本病研究較為深入且廣泛的干預方案[5]。硒作為微量元素，以硒代半胱氨酸的構成成分整合到多肽鏈中形成硒蛋白一起發(fā)揮作用，而硒蛋白所具有的抗氧化、免疫調節(jié)等功能，使其為甲狀腺自身免疫性疾病的治療提供可能性依據，特別是在HT的治療領域具有一定的潛在作用[6]。

目前國內已有大量臨床研究發(fā)現，中醫(yī)藥治療HT能在緩解臨床癥狀、降低抗體滴度等方面起有益作用[7-8]。橋本甲狀腺炎發(fā)病率為0.03%～0.15%，超過10%的女性甲狀腺自身抗體陽性，而男性患病率僅占1/10，好發(fā)年齡為40～50歲[9]。本研究符合橋本甲狀腺炎流行病學特征。導師丁治國教授結合現代醫(yī)學進展、中醫(yī)傳統(tǒng)治療和當今時代背景及飲食因素的變化，創(chuàng)新性提出了“靨本相應”的學術觀點，認為肝郁脾虛為本病的核心病機，通過多年經驗總結，提出了治療橋本甲狀腺炎的清肝散結消癭方，臨床療效確切。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月1日至2021年10月31日于北京中醫(yī)藥大學孫思邈醫(yī)院甲狀腺病科門診就診，至少進行3個月完整治療的、臨床資料齊全的甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎患者118例作為研究對象，根據治療方法不同，分為對照組(n=40)、中藥組(n=40)和聯合用藥組(中藥+硒制劑)(n=38)。本研究為回顧性研究，已通過北京中醫(yī)藥大學孫思邈醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(倫理審批號：SSMYY-KYPJ-2021-001)。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 入組患者一般人口學資料

1.2 診斷標準

1.2.1 診斷標準 參照2008年中華醫(yī)學會內分泌學分會頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》的診斷標準[10]，即TPOAb和(或)TGAb陽性，即可認定為橋本甲狀腺炎。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，結合臨床及本研究，辨證屬郁熱內蘊證的患者。主要癥狀包括：頸前腫大、咽喉不利、倦怠乏力、煩躁易怒、咽干、口苦、失眠多夢、情志不暢、大便秘結、下肢腫脹；舌象：舌質紅或淡紅，苔黃膩或白膩；脈象：脈弦數。

1.3 納入標準 符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準；年齡≥18周歲；甲狀腺功能正常；有完整治療前后隨訪資料。

1.4 排除標準 不符合診斷及納入標準；無完整治療期隨訪資料；合并甲狀腺惡性腫瘤；既往曾行甲狀腺手術。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 限碘飲食，隨訪期間嚴格限制高含碘食物攝入，禁食海鮮、海產品，以及耗油、雞精、火鍋等高碘調料等。

1.5.2 中藥組 對患者進行限碘飲食指導的基礎上，加用清肝散結消癭方治療。藥物基本組成為：夏枯草30 g、桔梗12 g、赤芍18 g、白芍15 g、生牡蠣30 g、生黃芪15 g、黃芩28 g、牡丹皮25 g、珍珠母30 g、貓爪草20 g、柴胡15 g、合歡花25 g，隨癥加減。每日1劑，水煎服，早晚餐后30 min服用。連續(xù)用藥3個月。

1.5.3 聯合用藥組 患者在限碘飲食、服用清肝散結消癭方基礎上，加用硒制劑(硒酵母片，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10940161)口服，1次/d，2片/次。

1.6 觀察指標

1.6.1 甲狀腺相關自身抗體 血清TPOAb、TGAb，采用直接化學發(fā)光法，由北京中醫(yī)藥大學孫思邈醫(yī)院檢驗科檢測并報告。

1.6.2 甲狀腺功能 血清游離三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine，FT4)、促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)，采用直接化學發(fā)光法，由北京中醫(yī)藥大學孫思邈醫(yī)院檢驗科檢測并報告。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)診斷學》及《中藥新藥臨床研究指導原則》，結合本研究實際情況，擬定中醫(yī)證候評分標準，將各臨床癥狀、體征按其嚴重程度分為0分、2分、4分、6分4個等級。入組患者均為治療前后有完整證候評分者。

1.6.4 甲狀腺病癥狀群指標 針對橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現的情志不暢、焦慮抑郁、睡眠障礙、疲勞乏力等全身癥狀，分別使用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[12]、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[13]、疲勞嚴重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)[14]進行評估。入組患者均為治療前后有完整量表評估者。

1.6.5 甲狀腺病下肢局部癥狀 針對橋本甲狀腺炎合并甲減患者出現的下肢淋巴水腫癥狀，使用下肢淋巴水腫自感癥狀評估問卷進行評估[15]。入組患者均為治療前后有完整量表評估者。

1.7 療效判定標準 本研究以甲狀腺自身抗體滴度為主要療效指標，結合臨床實踐，制定了甲狀腺相關抗體滴度下降率的療效評價標準。痊愈：TPOAb和TGAb值下降至正常；顯效：TPOAb和或TGAb值下降≥30%；有效：TPOAb和或TGAb值下降>10%，但<30%；無效：TPOAb、TGAb值下降<10%，或無改善，甚或升高?？傆行?%)=治愈例數+顯效例數+有效例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較 治療前，3組甲狀腺功能指標(FT3、FT4、TSH)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組TSH有升高(P<0.05)，但仍在正常范圍內。中藥組、聯合用藥組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后FT3、FT4、TSH比較

2.2 3組患者治療前后TPOAb、TGAb比較 治療前，3組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后對照組TPOAb、TGAb差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組TPOAb、TGAb差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對照組；治療后聯合用藥組TPOAb、TGAb均顯著下降(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對照組(P<0.05，P<0.01)；治療后中藥組與聯合用藥組比較，TPOAb、TGAb差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后甲狀腺自身抗體比較[M(QR)，U/mL]

2.3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化 治療前，3組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組、聯合用藥組中醫(yī)證候積分均顯著下降(P<0.05，P<0.01)，且顯著低于對照組。見表4。

表4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.4 3組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分比較 治療前，3組HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組各指標均無明顯變化(P>0.05)；中藥組、聯合用藥組漢密爾頓焦慮評分、PSQI均呈現下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，漢密爾頓抑郁、FSS評分均呈現下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且該2組各項甲狀腺病癥狀群指標均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 3組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分比較分)

2.5 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評分比較 治療前，3組下肢淋巴水腫自感癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組下肢淋巴水腫評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中藥組、聯合用藥組下肢淋巴水腫評分均顯著下降(均P<0.01)，且顯著低于對照組。見表6。

表6 3組患者治療前后下肢淋巴水腫自感癥狀評分比較分)

2.6 3組患者療效比較 中藥組、聯合用藥組有效率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；中藥組與聯合用藥組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 3組患者療效比較[例(%)]

3 討論

橋本甲狀腺炎的病因及發(fā)病機制尚不十分明確，遺傳免疫、環(huán)境因素、高碘飲食是其主要的影響因素。現代醫(yī)學研究提示橋本甲狀腺炎的甲狀腺細胞損傷是通過其上皮細胞的凋亡來實現的，以淋巴細胞浸潤和濾泡破壞為特征，TPOAb和TGAb是直接損傷甲狀腺細胞及腺體的關鍵生物活性物質[16]。本病起病隱匿，初期可無明顯臨床表現，疾病后期出現諸如情志不暢、焦慮抑郁、失眠心煩、疲勞乏力、下肢淋巴水腫等全身及局部癥狀?，F代醫(yī)學針對本病主要采取對癥治療，主要包括免疫調節(jié)療法、甲狀腺激素替代療法、手術治療、補硒限碘療法等[17]。

目前，國內外對于補充硒制劑治療本病的應用較多。硒蛋白家族中的谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)通過去除甲狀腺球蛋白碘化而產生的過量過氧化氫、保護甲狀腺細胞免受氧化應激的損害。從表觀遺傳學來看，硒蛋白S(SELENO S)參與控制內質網的炎癥反應，其多態(tài)性與參與HT發(fā)表機制的細胞因子密切相關[18-19]。在自身免疫性甲狀腺炎動物模型中的研究發(fā)現，硒可以上調調節(jié)T細胞，導致甲狀腺免疫耐受性增加[20]。硒可以抑制甲狀腺細胞上人類白細胞抗原-DR分子的表達，從而減少甲狀腺自身免疫的發(fā)展[21]。對自身免疫性甲狀腺炎/橋本甲狀腺炎患者進行硒治療的隨機對照試驗進行Meta分析，一些試驗發(fā)現，補充硒在隨訪3個月、6個月、12個月時可以降低患者TPOAb水平,但也有一部分研究結論持反對觀點[22-24]。因硒對橋本甲狀腺炎發(fā)病機制的影響仍未十分明確，因此科學界對硒制劑治療本病尚存在一定爭議。

中醫(yī)學多將橋本甲狀腺炎歸屬于“癭病”“癭瘤”的范疇，古代醫(yī)家認為本病與情志刺激、個人體質、地域環(huán)境等因素有關，將該病的主要病因概括為稟賦不足、居食失宜、情志調攝失常等，病變臟腑主要在肝脾。中醫(yī)學對本病認識歷史悠久，治療手段也十分豐富，主要以中藥內服為主，在辨證論治的基礎上，許多醫(yī)家對本病都有獨到的見解，治療橋本甲狀腺炎的經驗方也呈百花齊放之勢，體現了中醫(yī)治療的優(yōu)勢與特色。

以中醫(yī)整體觀為指導，結合對現代醫(yī)學診療甲狀腺疾病思路的局限性的深刻反思，丁治國教授根據多年臨床經驗，提出了“靨本相應”的學術觀點[25]。其中“靨”是指甲狀腺，“本”是指人體內環(huán)境，“靨本相應”是指在生理和病理狀態(tài)下，甲狀腺與人體全身內環(huán)境(包括臟腑功能、免疫系統(tǒng)等)是相互影響的。從這一理論來看，甲狀腺功能正常期的橋本甲狀腺炎患者，此時肝郁氣滯，甚或肝郁脾虛之證已現，是逐步出現“靨”與“本”相互影響的負反饋階段，因此提出了肝郁脾虛、郁熱內蘊為橋本甲狀腺炎的核心病機，應及時通過中醫(yī)藥辨證論治、調理干預，糾正人體內環(huán)境紊亂，從而延緩甲狀腺疾病的繼續(xù)發(fā)展，甚至使甲狀腺病變逐步恢復。本研究團隊前期開展的病例序列研究顯示，通過中藥治療，大多數橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體逐步下降甚至恢復，臨床癥狀得到明顯改善[26-27]。丁治國教授認為，橋本甲狀腺炎以氣滯痰凝為主的臨床表現較為多見，病位在甲狀腺，涉及肝脾，病機為肝郁脾虛，日久肝郁化火、郁熱內蘊，治則宜清肝解郁，理氣健脾，自擬清肝散結消癭方[25]。本方以柴胡疏肝散化裁而來，方中夏枯草味辛、苦，性寒，能散郁熱，歸肝、膽經，主清肝瀉火，為君藥。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，在此方中主清上焦之火，輔助君藥清瀉郁熱；柴胡長于條達肝氣而散郁結，合歡花理氣解郁，能舒暢情志。柴芩、合歡相配，一以解郁，一以清熱，共為臣藥。赤芍、牡丹皮清血分之郁熱，白芍以柔肝陰，達到養(yǎng)肝之體，利肝之用的目的；生牡蠣、貓爪草化痰散結，而牡蠣軟堅散結之余與珍珠母相配又共奏安神潛陽之功；本病本虛標實，故加黃芪補氣健脾之品，以培其本，俱為佐藥。桔梗品性升散而為使藥，發(fā)揮引藥上行，直達病所之功。諸藥合用，不僅疏肝氣、健脾運以培本，亦可清肝火、理氣機、消腫脹以除標，標本兼顧，共奏清肝散結，解郁化熱，理氣健脾，化痰消癭之效。

在對橋本甲狀腺炎患者的回顧性研究中，治療后，對照組TSH有升高趨勢，中藥組和聯合用藥組甲狀腺功能無明顯變化；治療后，中藥組和聯合用藥組TPOAb、TGAb、中醫(yī)證候積分、HAMA評分、HAMD評分、PSQI、FSS評分、下肢淋巴水腫自感癥狀評分均呈下降趨勢，優(yōu)于對照組。進一步組間分析表明，治療后，中藥組和聯合用藥組TPOAb、TGAb變化比較差異雖無統(tǒng)計學意義，但聯合用藥組TPOAb、TGAb下降比例均高于中藥組，分析原因可能與臨床樣本量較少有關。

綜上所述，清肝散結消癭方與硒制劑的聯合使用能夠降低橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺自身抗體水平、改善患者的中醫(yī)證候及臨床癥狀。但由于本研究為回顧性分析，觀察樣本量有限，研究結果可能存在偏倚或不足。本團隊今后將繼續(xù)開展多中心、大樣本的臨床研究，進一步探索中藥聯合硒制劑是否能夠產生潛在的協(xié)同增益作用，進一步闡述清肝散結消癭方治療橋本甲狀腺炎的作用機制，完善“靨本相應”的理論依據，為中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎提供更加有力的證據。