“肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)闡釋

肖開慧 任 翼 徐 帥 李 麗 馬惠芳 趙靜潔

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京，100050； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

“肝主疏泄”是肝的主要生理功能之一，自元代朱震亨(朱丹溪)首次提出“司疏泄者肝也”，歷代醫(yī)家對“肝主疏泄”的內(nèi)涵和外延不斷豐富、擴(kuò)展。近年來隨著中西醫(yī)的交流及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，“肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)逐漸得到闡釋，本文通過梳理近幾年有代表性的觀點(diǎn)[1-5]，初步總結(jié)為肝主疏泄的控制系統(tǒng)為大腦邊緣系統(tǒng)，以下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸和微生物-腸-腦軸(Microbiome-gut-brain Axis，MGBA)為代表的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是其作用途徑，肌肉及筋膜是其效應(yīng)組織。

1 肝主疏泄的理論內(nèi)涵及外延

“疏泄”一詞首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》，“土疏泄，蒼氣達(dá)”，這里的“土疏泄”是木氣條達(dá)，土得木制化而疏通的結(jié)果，暗含肝木疏通、條達(dá)的生理功能[6]。而“肝主疏泄”最早出現(xiàn)于金元時(shí)期《格致余論》中，“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”。朱震亨提出相火論，認(rèn)為肝腎二臟皆有相火且密切配合，相火隨君火(心)而動，動則精走[7]。自“疏泄”提出以來，歷代醫(yī)家對其外延不斷豐富和擴(kuò)展，如清·張志聰：“疏泄水液[8]”，清·唐容川：“促進(jìn)脾胃運(yùn)化、血液生成和運(yùn)行、膽汁產(chǎn)生和排泄[9]”，清·張錫純“調(diào)節(jié)全身氣機(jī)”[10]。新中國成立以來，全國中醫(yī)基礎(chǔ)理論統(tǒng)編教材以現(xiàn)代科學(xué)理論方法整合歷代醫(yī)家的觀點(diǎn)，不斷修訂和完善，逐漸構(gòu)建起當(dāng)代“肝主疏泄”理論的框架[11]。目前《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》(第十版)教材中肝主疏泄的定義主要指肝具有維持全身氣機(jī)疏通暢達(dá)的功能，調(diào)暢氣機(jī)是其中心環(huán)節(jié)，其所派生的生理功能又包括調(diào)暢情志、維持血行津布、協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)、促進(jìn)膽汁泌泄以及調(diào)節(jié)排精行經(jīng)[12]。

2 中醫(yī)理論中肝與腦的關(guān)系

《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期，人們便對肝與腦的關(guān)系有了一定的認(rèn)識，肝主疏泄的第一要務(wù)即調(diào)暢情志。近年來，對于肝臟象的現(xiàn)代生物學(xué)闡釋也多涉及到腦甚至整個神經(jīng)系統(tǒng)。在中醫(yī)理論中腦屬于“奇恒之腑”，具有主宰生命活動、精神活動和感覺運(yùn)動的功能，這與肝臟的一些功能多有相通之處。

2.1 生命活動：腦主肝用 腦為元神之府，是生命的樞機(jī)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)脈》言：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！眱删嗖?，隨形具而生之神，即為元神。肝發(fā)揮其生理功能同樣也離不開腦的主宰作用。

2.2 精神活動：肝腦共調(diào) 腦主司人體的意識、思維、情志等精神活動。肝藏魂，魂是腦主人體精神意識活動的一部分；《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·靈蘭秘典論》曾言：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，這里的“謀慮”與腦的思維活動不謀而合；而肝在調(diào)暢情志方面更是離不開腦的密切配合，同時(shí)，肝在情志方面的疏泄異常也會影響腦，肝在志為怒，“怒則氣上”，肝疏泄太過，氣血上逆犯腦，容易出現(xiàn)中風(fēng)、眩暈等腦系疾病。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·生氣通天論》所述：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥，目盲不可以視，耳閉不可以聽，潰潰乎如壞都，汩汩乎不可止?！逼浒l(fā)病急驟、變化迅速的特點(diǎn)也十分符合肝作為風(fēng)木之臟的特性。

2.3 感覺運(yùn)動：肝腦協(xié)同 《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·寒熱病》：“足太陽有通項(xiàng)入于腦者，正屬目本，名曰眼系?！蹦肯颠B于腦，視覺是腦感知事物的起點(diǎn)?！案巫阖赎幹}，……上入頏顙，連目系……”《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·脈度》言：“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣。”肝開竅于目,視力的正常與否有賴于肝之氣血的充盈濡養(yǎng)，腦才能繼而通過目系感知事物。

肝主筋，為罷極之本，軀體的運(yùn)動性疲勞往往與肝有關(guān)?！澳X為髓之?！保饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·海論》有云：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度。髓海不足，脛酸眩冒，懈怠安臥。”可見髓海的充盛與否對運(yùn)動產(chǎn)生重要影響。

圖1 “肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)調(diào)控機(jī)制示意圖

3 肝主疏泄的現(xiàn)代生物學(xué)研究

3.1 肝主疏泄的控制系統(tǒng)：大腦邊緣系統(tǒng) 大腦邊緣系統(tǒng)是由每側(cè)大腦半球內(nèi)側(cè)面的大腦皮質(zhì)及其下核團(tuán)所構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，包括嗅皮層、海馬、扣帶回、胼胝體、腦島、顳極、杏仁核、隔區(qū)、下丘腦及乳頭體等部位，其主要功能包括：1)與攝食、防御、生殖行為有關(guān)；2)調(diào)節(jié)內(nèi)臟、情緒活動；3)參與腦的記憶活動等。與肝主疏泄功能在調(diào)理脾胃、調(diào)節(jié)生殖、調(diào)暢情志等方面的表現(xiàn)具有很大的相似性。岳廣欣等[1]認(rèn)為疏泄本身寓有疏通、外達(dá)、發(fā)泄之意，而人的本能需求也是一種內(nèi)在潛能的釋放、發(fā)散，動機(jī)與情緒分別是本能需求外現(xiàn)與內(nèi)驅(qū)產(chǎn)生的結(jié)果，所以其調(diào)控中樞——大腦邊緣系統(tǒng)同樣也可理解為肝主疏泄的控制系統(tǒng)。

王愛成等[13]發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證患者的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像腦功能成像上扣帶回前、后部多顯示葡萄糖代謝減低，初步找到了肝氣郁結(jié)證功能定位相關(guān)腦區(qū)的證據(jù)。本課題組前期發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯型抑郁癥患者的靜息態(tài)功能性磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)出現(xiàn)后扣帶回與雙側(cè)顳中回和楔前葉的功能連通性均降低，與雙側(cè)額上回的功能連通性增加[14]，任務(wù)態(tài)fMRI顯示肝郁氣滯型抑郁癥患者面對悲傷和中性面孔時(shí)左腦島和左額下回的腦激活增加[15]。魏盛和喬明琦[16]通過分析經(jīng)前期綜合征獼猴模型整體表現(xiàn)與相應(yīng)微觀指標(biāo)變化發(fā)現(xiàn)：煩躁、易怒等肝疏泄太過所表現(xiàn)的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺(Dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平上升密切相關(guān)；抑郁、萎靡等肝氣疏泄不及所表現(xiàn)的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉DA水平下降，5-HT水平上升有密切關(guān)系。

四逆散、柴胡疏肝散歷來是疏肝解郁的經(jīng)典方劑。張銘珈等[17]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)四逆散可減少慢性應(yīng)激動物模型海馬區(qū)自噬體/自噬溶酶體，降低輕鏈蛋白3-Ⅱ、Beclin1、ULK1蛋白表達(dá)量，升高P62蛋白表達(dá)量，這說明四逆散可抑制慢性應(yīng)激大鼠海馬區(qū)過度自噬。Zhang等[18]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路促進(jìn)了海馬神經(jīng)發(fā)生。由此看來，四逆散、柴胡疏肝散發(fā)揮疏肝作用的腦區(qū)主要在海馬等部位。

綜上所述，海馬、下丘腦、杏仁核等腦區(qū)已被眾多研究證明是肝主疏泄的重要控制系統(tǒng)，但其分工協(xié)作關(guān)系及深層調(diào)控機(jī)制尚不清楚；而其他腦區(qū)是否具有與之相似的調(diào)控作用仍需要大量實(shí)驗(yàn)研究去挖掘和驗(yàn)證。

3.2 肝主疏泄的作用途徑：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說最初于1977年由Besedovsky和Sorkin[19]正式提出，其定義為：在應(yīng)激作用下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸或自主神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類等物質(zhì)，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)控作用；而免疫系統(tǒng)受到抗原刺激后，免疫器官發(fā)生相應(yīng)變化，免疫應(yīng)答產(chǎn)生干擾素和免疫活性分子，反過來也影響神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)。

從中醫(yī)臟象理論分析，心理應(yīng)激為情志因素，而調(diào)暢情志是肝主疏泄功能最重要的表現(xiàn)之一，嚴(yán)燦等[20]認(rèn)為肝的疏泄功能對機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)起著決定性作用，而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)代心理應(yīng)激理論的核心。近年來，一些研究肝臟象的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)肝主疏泄的功能機(jī)制與該網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切[21-23]，而HPA軸和MGBA2條作用途徑是其重要體現(xiàn)。

3.2.1 HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的主干 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，應(yīng)激影響著HPA軸及皮質(zhì)醇動力學(xué)的變化：應(yīng)激使得交感神經(jīng)興奮，下丘腦可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)，促使垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocoticotropic Hormone，ACTH)，此激素作用于腎上腺皮質(zhì)，使之分泌大量的糖皮質(zhì)激素，以適應(yīng)應(yīng)激的需要。于林等[24]以孤養(yǎng)結(jié)合慢性應(yīng)激的方法構(gòu)建大鼠抑郁模型，觀測到模型組大鼠CRH、ACTH及血漿皮質(zhì)酮(Corticosterone，CORT)水平升高；此外，慢性心理應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的肝郁證大鼠脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，腹腔巨噬細(xì)胞釋放H2O2功能顯著下降，免疫功能下降[3,25]。而疏肝方劑加味逍遙散和加味四逆散可在一定程度上拮抗HPA軸的亢進(jìn)，降低相關(guān)激素水平[3,24-25]。

3.2.2 MGBA是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的重要分支 腦-腸軸是通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑將大腦與腸道聯(lián)系起來的雙向信息交流系統(tǒng)，而腸道菌群與胃腸道功能、大腦功能聯(lián)系密切，形成MGBA。在中醫(yī)學(xué)中肝、脾關(guān)系密切，木克土，肝郁易伴隨脾虛癥狀，映射在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，與心理應(yīng)激導(dǎo)致的MGBA功能紊亂有著密切關(guān)系：心理應(yīng)激可激活HPA軸，釋放糖皮質(zhì)激素，作用并改變腸黏膜的通透性及黏膜屏障，影響腸道菌群組成[26]；而腸腔內(nèi)環(huán)境的變化(包括腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化)可以通過腸道相關(guān)淋巴組織釋放細(xì)胞因子，或通過腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸肽物質(zhì)，最終又傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[27]。如心理應(yīng)激通過HPA軸最終引起的腸道菌群的變化可影響胃饑餓素、胃泌素等與攝食、消化有關(guān)的腦腸肽的分泌[28]，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)納差、腹脹等脾虛表現(xiàn)，而逍遙散可通過調(diào)節(jié)相關(guān)腦腸肽的水平和改變腸道菌群構(gòu)成干預(yù)腦-腸互動[29-30]，改善慢性應(yīng)激狀態(tài)下的大腦與胃腸功能，發(fā)揮其疏肝健脾作用。

3.3 肝主疏泄的效應(yīng)組織：肌肉系統(tǒng)

3.3.1 肝主疏泄調(diào)節(jié)平滑肌舒張和收縮 平滑肌是非橫紋肌的肌肉組織，分布在人體動、靜脈血管壁、膀胱、子宮、生殖道、消化道、呼吸道以及眼睛的睫狀肌、瞳孔開大肌、瞳孔括約肌等。田進(jìn)文等[4]認(rèn)為肝主疏泄功能體現(xiàn)在人體各種平滑肌的收縮與舒張過程中：肝主疏泄可促進(jìn)脾胃運(yùn)化及膽汁排泄，而飲食物的傳送、消化及二便的排出離不開消化道、膽囊以及泌尿道平滑肌的參與；肝主疏泄維持著血液的正常運(yùn)行，而血液運(yùn)行依靠著血管平滑肌的舒縮；肝主疏泄在生殖方面的表現(xiàn)如男性的勃起、排精，女性的月經(jīng)、懷孕、分娩，這些都與生殖道平滑肌直接相關(guān)。岳廣欣等[1]認(rèn)為血管平滑肌系統(tǒng)是肝主疏泄功能得以實(shí)現(xiàn)的效應(yīng)器，肝氣疏泄太過所表現(xiàn)出來的面紅目赤、頭暈脹痛、舌紅、脈弦等癥狀主要是由于眼、面、舌、頭顱內(nèi)外的血管平滑肌過度舒張，毛細(xì)血管充血，脈管內(nèi)壓力增高所致。黃熙等[5]在長期實(shí)驗(yàn)研究中多次證明疏肝理氣方藥中某些主要成分(如阿魏酸)具有抗抑郁、促腸蠕動、舒縮血管作用，這一作用于腦、內(nèi)臟平滑肌、血管平滑肌三靶點(diǎn)的成分促使他提出腦-平滑肌(Brain-Smooth Muscle，B-SM)軸——一條在特有腦區(qū)與平滑肌間互相影響、反饋與調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌通路，通過一些局部的細(xì)胞色素P450與內(nèi)源性活性物質(zhì)，在中樞與器官/血管平滑肌之間進(jìn)行調(diào)節(jié)。相較于現(xiàn)有的各軸(如腦-腸軸、下丘腦-垂體-性腺軸等)，該軸同樣發(fā)端于腦，但外周端進(jìn)一步深入到了組織層面——平滑肌。該假說可以較好地用來解釋應(yīng)激性疾病的多系統(tǒng)現(xiàn)象，如將近一半的抑郁癥患者伴有消化系統(tǒng)的軀體癥狀，而抑郁癥患者的夜尿通常也超出常人3～6倍[5]；可以更好地揭示抑郁癥共病的發(fā)病機(jī)制，為研發(fā)作用于多靶點(diǎn)的抗抑郁新藥提供理論支撐，對于緩解抑郁癥患者相關(guān)軀體癥狀具體重要的臨床價(jià)值。

3.3.2 肝主疏泄影響骨骼肌含量和活動 骨骼肌，又稱橫紋肌、隨意肌，包含肌腹、肌腱以及筋膜、滑膜囊、腱鞘等輔助裝置。人體的運(yùn)動離不開骨骼肌的收縮與舒張、肌腱的牽引、筋膜、韌帶的約束與保護(hù)。中醫(yī)講“肝在體為筋”也體現(xiàn)于此。骨骼肌的收縮和舒張離不開氣機(jī)的調(diào)達(dá)、氣血的充盛，這與肝臟調(diào)暢氣血的生理功能密切相關(guān)。肝失疏泄，易引發(fā)情志抑郁，氣血難以濡養(yǎng)肌肉，造成肌肉減少。Kim等[32]發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的男性的骨骼肌比沒有抑郁癥的男性要少；還有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者會增加久坐行為，從而運(yùn)動減少，骨骼肌力量減弱[33]。由此可見，肝失疏泄、情志抑郁會影響到骨骼肌的含量和活動，這啟示未來與骨骼肌相關(guān)的干預(yù)可從疏肝解郁的方向進(jìn)行研究和開發(fā)。

4 總結(jié)與展望

本文綜合現(xiàn)代生物學(xué)研究探討肝主疏泄的生理功能，從大腦邊緣系統(tǒng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、肌肉組織對肝主疏泄的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行深度挖掘，其價(jià)值意義主要體現(xiàn)在3個方面：1)有利于現(xiàn)代人們理解中醫(yī)肝臟象的理論，使得人們對肝臟象的外延理解更加清晰；2)對挖掘以加強(qiáng)肝主疏泄相關(guān)功能藥物的靶點(diǎn)預(yù)測和精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)；3)基于肝主疏泄理論可為壓力應(yīng)激相關(guān)多系統(tǒng)的現(xiàn)代研究拓展思路。

對于肝主疏泄的本質(zhì)探討百家爭鳴，各個學(xué)說互相補(bǔ)充，逐步完善。雖然目前研究眾多，但仍有一些理論與假說需要進(jìn)一步驗(yàn)證。我們應(yīng)對現(xiàn)有的各種學(xué)說進(jìn)行整合、補(bǔ)充和完善；選取肝氣疏泄太過或不及的典型證候相關(guān)疾病，采用大樣本、大數(shù)據(jù)等方式共同研究肝主疏泄的生物學(xué)本質(zhì)，并深入挖掘中醫(yī)疏肝理氣法的效應(yīng)機(jī)制，在復(fù)方的基礎(chǔ)上選擇活性物質(zhì)或組方優(yōu)化，明確藥物機(jī)制，提高臨床療效；發(fā)揚(yáng)肝主疏泄的理論，拓展其應(yīng)用領(lǐng)域，豐富中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐，為中西醫(yī)結(jié)合的傳承和發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。