經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療全身化療失敗的不可切除賁門癌的療效及安全性

劉松， 于廣計(jì)， 張永會(huì)， 王慶東

全身化療為不可切除賁門癌的主要治療手段，可在一定程度上控制病情，延長(zhǎng)患者生存期[1]。然而大多數(shù)患者會(huì)在全身化療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，還需接受二線甚至三線治療。不可切除且全身性治療后進(jìn)展或耐受性差的晚期賁門癌是臨床治療的難題。經(jīng)導(dǎo)管血管內(nèi)介入治療是晚期賁門癌的有效治療方法[2]，血管內(nèi)介入治療主要分為動(dòng)脈灌注化療和化療栓塞治療，劉德華等[3]報(bào)道采用胃左動(dòng)脈介入灌注化療治療晚期賁門癌患者，術(shù)后6、12、24個(gè)月的生存率為100%、75.6%、31.1%。喬金翰等[4]經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療40例中晚期胃癌患者，治療有效率為69.44%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.5個(gè)月。Zhao等[5]介入治療賁門癌肝轉(zhuǎn)移患者，在肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移瘤基礎(chǔ)上，30例患者接受了胃左動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，中位總生存期為19個(gè)月，12個(gè)月生存率為93.3%。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療全身化療失敗的賁門癌的相關(guān)研究報(bào)道。本研究選取全身化療失敗的不可切除賁門癌患者24例，采用經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療，探討其安全性和有效性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年6月臨沂市腫瘤醫(yī)院收治并行經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療的賁門癌患者24例。平均年齡(61.7±9.5)歲，其中男20例，女4例。所有患者接受治療前均經(jīng)過(guò)醫(yī)院多學(xué)科綜合診療(multiple disciplinary team, MDT)評(píng)估，明確為不可手術(shù)切除、經(jīng)全身化療后進(jìn)展的賁門癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡及活檢明確病理診斷，并符合賁門癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲，男女不限；③有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但轉(zhuǎn)移病灶可控；④PS評(píng)分≤2分；⑤術(shù)前肝、腎、心、肺功能無(wú)障礙，無(wú)介入治療禁忌證；⑥預(yù)期生存時(shí)間大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能有效控制轉(zhuǎn)移病灶者；②肝、腎功能不全，凝血功能障礙(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5)；③活動(dòng)性感染，造影劑過(guò)敏者。該研究經(jīng)過(guò)臨沂市醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：科倫審[2018]073號(hào))，所有患者在治療前均簽署知情同意書(shū)。患者臨床資料見(jiàn)表1。

表1 24例不可切除賁門癌患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療 采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，引入RH肝管常規(guī)行腹腔動(dòng)脈造影，經(jīng)造影證實(shí)后調(diào)整導(dǎo)管入胃左動(dòng)脈(必要時(shí)更換胃左動(dòng)脈、椎動(dòng)脈導(dǎo)管、Cobra導(dǎo)管等)，對(duì)于造影提示有其他優(yōu)勢(shì)供瘤動(dòng)脈(如胃右動(dòng)脈、食管固有動(dòng)脈、左膈動(dòng)脈等)，則將導(dǎo)管調(diào)整至優(yōu)勢(shì)供瘤動(dòng)脈，必要時(shí)應(yīng)用微導(dǎo)管，保留導(dǎo)管并外固定，包扎后回病房。用化療泵經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)泵入化療藥物，方案為mFOLFOX7方案：奧沙利鉑100 mg/m2(2 h泵入)；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天應(yīng)用；氟尿嘧啶2400 mg/m2(維持46 h持續(xù)泵入)。每3周進(jìn)行1次，共治療2～6次。

1.2.2 其他治療 患者治療期間常規(guī)給予止吐、保護(hù)胃黏膜、止痛、補(bǔ)液及抗凝等治療，密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。對(duì)于合并明顯梗阻、一般情況較差者，在充分靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行介入治療。對(duì)于合并梗阻行首次介入治療1周后不能緩解者，可行胃腸營(yíng)養(yǎng)管置入或經(jīng)皮胃造瘺術(shù)解決腸道營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題；術(shù)后1周結(jié)合患者既往治療及一般情況選擇是否聯(lián)合阿帕替尼等綜合治療方案抗腫瘤治療。對(duì)于合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，給予消融、粒子置入、放療、TACE等治療以控制轉(zhuǎn)移灶。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè) 所有患者于術(shù)前、術(shù)后7 d及30 d，靜脈采血提取血清，通過(guò)全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，國(guó)械注進(jìn)20173402266]檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原72-4(CA72-4)水平。

1.3.2 近期療效 ①主觀評(píng)價(jià)：吞咽困難指數(shù)評(píng)價(jià)采用Stooler標(biāo)準(zhǔn)：0分，正常；1分，能進(jìn)食半干食物；2分，能進(jìn)食軟食物；3分，能進(jìn)食流質(zhì)食物；4分，不能進(jìn)食。②客觀評(píng)價(jià)：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)療效：包括完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，參觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。持續(xù)緩解時(shí)間(duration of response，DOR)：是指患者第一次評(píng)價(jià)為梗阻癥狀緩解開(kāi)始到再次出現(xiàn)梗阻癥狀加重的間隔時(shí)間。

1.3.3 生存時(shí)間 計(jì)算6、12、24個(gè)月的生存率和生存期(OS)，生存期定義為首次介入治療開(kāi)始到患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.3.4 生命質(zhì)量評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)觀察 采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)發(fā)布的生命質(zhì)量測(cè)定量表(QLQ-C30版本3.0)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。該量表共包括30個(gè)項(xiàng)目，分為5個(gè)功能子量表：軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能；3個(gè)癥狀子量表：疲乏、疼痛、惡心嘔吐；1個(gè)總體生命質(zhì)量子量表(QOL)和6個(gè)單項(xiàng)目：呼吸困難、失眠、食欲減退、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)影響。功能和總體質(zhì)量子量表得分越高越好，癥狀子量表和單項(xiàng)目得分越高越嚴(yán)重。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版判定不良反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)食梗阻緩解情況

24例患者在治療前均存在不同程度的進(jìn)食梗阻癥狀，首次介入治療術(shù)后7 d，患者進(jìn)食梗阻即可有不同程度緩解，有效率可達(dá)100%。中位持續(xù)緩解時(shí)間為143(78～171)d。24例患者中，6例伴呃逆患者中有5例在首次治療后2～3 d癥狀消失，1例明顯緩解；12例伴有惡心嘔吐癥狀者在首次治療后1周可明顯緩解；7例伴有上腹部疼痛癥狀者在首次治療后7 d有不同程度緩解；7例存在消化道出血患者經(jīng)治療后未再出血，具體見(jiàn)表2。

表2 24例不可切除賁門癌患者進(jìn)食梗阻癥狀變化情況

2.2 近期療效

全組24例患者共完成91次介入治療，平均每例患者2～6次，平均(3.79±1.16)次，均可評(píng)價(jià)近期療效。其中CR 1例，PR 10例，SD 12例，PD 1例，ORR為45.83%(11/24)，DCR為95.83%(23/24)。全組24例患者腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA72-4)在介入術(shù)后均逐步下降，術(shù)后30 d基本降至正常范圍，見(jiàn)表3。

表3 患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 生存時(shí)間與生存曲線圖

截至2022年3月，本組24例患者隨訪5～31個(gè)月，中位OS為13.0(95%CI10.3～15.7)個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率分別為91.7%、53.2%、8.3%，導(dǎo)致患者死亡的首要原因?yàn)槟[瘤進(jìn)展(15/22)，其次為惡病質(zhì)(6/22)，1例死于消化道大出血，見(jiàn)圖1。

圖1 24例不可切除賁門癌患者介入治療后的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)

所有患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐及化療藥物引起的血液學(xué)毒性等，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。未發(fā)生胃穿孔、大出血、致命性血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥，見(jiàn)表4。

表4 24例不可切除賁門癌患者介入術(shù)后不良反應(yīng)情況(例)

2.5 生存質(zhì)量變化

首次介入治療后2個(gè)月，與術(shù)前相比，患者的軀體功能、情緒功能、總體健康狀況評(píng)分升高，疼痛、惡心嘔吐、食欲減退評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 24例不可切除賁門癌患者介入治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較(n=24，分)

3 討論

賁門癌是發(fā)生于食管與胃交界處的惡性腫瘤，生長(zhǎng)特征介于兩種惡性腫瘤之間，早期癥狀不明顯，易浸潤(rùn)臨近組織，造成手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[8]。對(duì)于不可切除的或轉(zhuǎn)移性的晚期賁門癌，多進(jìn)行姑息性放療和化療，主要目的在于緩解梗阻癥狀。由于賁門癌患者多伴有不同程度的進(jìn)食受限，體質(zhì)狀態(tài)較差，傳統(tǒng)放化療不良反應(yīng)重，生存獲益少[9]。對(duì)于放化療后效果不佳或再次進(jìn)展的患者，二線治療客觀反應(yīng)率更低，這部分患者往往伴有嚴(yán)重的梗阻癥狀，由于不能進(jìn)食及腫瘤進(jìn)展與消耗，病情往往迅速惡化，無(wú)法繼續(xù)耐受高強(qiáng)度的抗腫瘤治療。食管支架置入是解決梗阻的常用方案，但該部位置入支架常存在移位脫落、出血、嚴(yán)重反流等諸多問(wèn)題。如何選擇一種安全有效的治療方式是亟待解決的臨床難題。

賁門癌的供血主要來(lái)自胃左動(dòng)脈，血供豐富，因此賁門癌的血管介入治療從理論和技術(shù)上都是可行的[10]。近年來(lái)血管介入治療賁門癌已有臨床研究報(bào)道，取得了一定的療效。動(dòng)脈灌注化療藥物是主要的介入治療方法，與靜脈化療相比，可提高腫瘤組織內(nèi)化療藥物的濃度，更有效地殺傷腫瘤[11]。劉曉霞等[12]采用子宮動(dòng)脈灌注化療治療中晚期宮頸癌，與全身靜脈化療相比，治療有效率可提高7.93%。宋展等[13]研究認(rèn)為區(qū)域動(dòng)脈化療聯(lián)合全身靜脈化療新輔助治療局部進(jìn)展期胃癌可降低化療不良反應(yīng)、吻合口瘺和肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，有效提高患者術(shù)后3年生存率。但亦有報(bào)道單純動(dòng)脈灌注化療治療惡性腫瘤的療效有限，陳俊良等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單純動(dòng)脈灌注化療治療晚期食管賁門癌的有效率不及經(jīng)動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合栓塞治療。高海妮等[15]認(rèn)為在中晚期肝癌患者治療中，與肝動(dòng)脈化療栓塞相比，單一的動(dòng)脈灌注化療并不能提高患者的近期療效以及改善患者的生活質(zhì)量，原因主要是傳統(tǒng)的動(dòng)脈灌注化療腫瘤組織的局部高濃度化療藥為一過(guò)性，無(wú)法滿足長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)化療的需求，一定程度上影響了動(dòng)脈灌注化療的效果。動(dòng)脈灌注化療后對(duì)供瘤動(dòng)脈進(jìn)行栓塞可阻斷腫瘤血供，延長(zhǎng)化療藥物作用時(shí)間，提高治療效果[16]。李方正等[17]對(duì)中晚期賁門癌患者行胃左動(dòng)脈、食管固有動(dòng)脈灌注化療后，對(duì)供瘤動(dòng)脈行碘化油、明膠海綿顆粒栓塞，結(jié)果提示聯(lián)合治療能更有效地控制賁門癌灶發(fā)展，改善患者癥狀，延長(zhǎng)生存期，但作為空腔器官，動(dòng)脈栓塞可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。胡鴻濤等[18]研究發(fā)現(xiàn)，行胃左動(dòng)脈化療栓塞可能增加胃癌/賁門癌的大出血風(fēng)險(xiǎn)，末梢血管栓塞可造成腫瘤壞死過(guò)快、腫瘤壞死脫落引起破潰出血。此外，栓塞劑亦有可能通過(guò)周圍細(xì)小動(dòng)脈進(jìn)入周邊血管，造成正常組織的損傷。

經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)灌注化療可使藥物直接進(jìn)入腫瘤血管，且不受血流分布的影響，短期腫瘤組織內(nèi)化療藥物濃度明顯增高，化療藥物與靶組織的作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)，提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[19]。同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)灌注化療可使藥物直達(dá)靶器官，減少肝、腎對(duì)藥物的代謝，進(jìn)而可減輕骨髓抑制、肝腎功能損害、消化道癥狀等全身不良反應(yīng)[20]。近年來(lái)，研究證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療治療肝癌具有良好的療效和安全性，尤其適用于肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療失敗或無(wú)法耐受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療的晚期肝癌患者[21-22]。而關(guān)于動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療賁門癌國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，本研究應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療全身化療失敗的不可切除賁門癌，結(jié)果顯示了良好的近期療效及安全性，在梗阻癥狀緩解率上表現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)。尤其是對(duì)于完全不能進(jìn)食的患者，首次治療后3～5 d梗阻癥狀即可獲得不同程度的緩解。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)該方法治療后，梗阻緩解率可達(dá)100%，持續(xù)緩解中位時(shí)間可達(dá)143 d，因呃逆、惡心嘔吐、疼痛等嚴(yán)重影響晚期賁門癌患者生活質(zhì)量的癥狀經(jīng)治療后亦得到很好控制。李玉紅等[23]行介入治療晚期賁門癌，結(jié)果54例進(jìn)食困難患者獲得不同程度改善，有效率為77.1%。本研究有效率可達(dá)100%，優(yōu)于其研究，原因是本研究在腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)留置導(dǎo)管持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，可進(jìn)一步延長(zhǎng)化療藥物與腫瘤組織的作用時(shí)間，持續(xù)保持靶組織內(nèi)高濃度化療藥物，對(duì)癌細(xì)胞造成持續(xù)打擊，局部縮瘤作用更明顯。本研究患者的中位生存期為13個(gè)月，1、2年生存率分別為53.2%、8.3%，常旭等[24]行胃左動(dòng)脈化療栓塞治療不可手術(shù)賁門癌，患者中位生存時(shí)間為13個(gè)月，1、2年生存率為51.2%和9.9%。本研究生存情況并不劣于常旭等[24]的研究結(jié)果，提示對(duì)體質(zhì)狀況更差、腫瘤負(fù)荷更大、生存時(shí)間更短、經(jīng)全身治療后進(jìn)展的賁門癌患者，單純的持續(xù)動(dòng)脈灌注化療也可取得很好的療效。本組部分患者在初始治療中曾使用過(guò)FOLFOX方案，本研究仍采用FOLFOX方案，主要原因是傳統(tǒng)靜脈化療腫瘤組織局部藥物濃度低下而容易導(dǎo)致抑瘤無(wú)效或耐藥產(chǎn)生，腫瘤組織藥物濃度低是因?yàn)楣┝鰟?dòng)脈的特點(diǎn)造成藥物輸送效率低下，而經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)動(dòng)脈灌注化療將高濃度化療藥物直接輸送至腫瘤供血?jiǎng)用}，提高了腫瘤組織局部的藥物濃度，有利于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥，從而提高抗腫瘤治療的效果[25]。

本研究相關(guān)不良反應(yīng)包括腹痛、惡心嘔吐及骨髓抑制，腹痛主要是化療藥物局部灌注引起動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致，通常較輕微，較嚴(yán)重者經(jīng)解痙、止痛對(duì)癥處理可緩解；惡心、嘔吐及骨髓抑制也均在2級(jí)以下，經(jīng)止吐、升血治療后恢復(fù)；未發(fā)生胃穿孔、大出血、致命性血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。同時(shí)，本研究還觀察了治療前后患者生活質(zhì)量變化，經(jīng)2次治療后患者生活質(zhì)量得到明顯改善，疼痛、惡心嘔吐、食欲減退明顯緩解，可能與胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療導(dǎo)致快速縮瘤，降低腫瘤負(fù)荷有關(guān)。本方案能快速縮瘤，且在短期內(nèi)緩解患者進(jìn)食梗阻癥狀，延緩、避免了患者食管支架、營(yíng)養(yǎng)管置入，改善了患者心理狀態(tài)，提高了患者生活質(zhì)量。

綜上所述，經(jīng)導(dǎo)管胃左動(dòng)脈持續(xù)灌注化療術(shù)治療全身化療失敗的不可切除賁門癌患者安全有效，不良反應(yīng)輕微，術(shù)后短期即可明顯改善進(jìn)食梗阻情況，大大提高了患者的生活質(zhì)量。