影響Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的臨床因素分析

王遠(yuǎn)飚， 董堅(jiān)， 李慧， 馬繼龍， 張琪鵬， 張錦平， 陳艷

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。CRC在癌癥發(fā)病率方面位列世界第三，死亡率則位列第二，根據(jù) Globocan統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全球新發(fā)CRC病例超過(guò) 190萬(wàn)例，死亡病例超過(guò)93萬(wàn)[1-2]。我國(guó)CRC在惡性腫瘤的發(fā)病率中位于第三，死亡率第五[3-4]。盡管CRC治療采用了多學(xué)科個(gè)性化精準(zhǔn)治療模式，手術(shù)方式不斷改進(jìn)[5]，Ⅱ期伴有危險(xiǎn)因素、Ⅲ期的CRC患者應(yīng)用手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療，5年生存率仍然較低，死亡的主要原因是術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤篩查、檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA19-9)是胃腸道腫瘤常用的腫瘤標(biāo)志物，CEA 和CA19-9升高與CRC患者長(zhǎng)期生存率低相關(guān)[6-7]。外周血T淋巴細(xì)胞亞群是評(píng)估細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，分析CRC中的腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞可以預(yù)測(cè)CRC患者的無(wú)病生存期[8]。因此，研究CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，分析臨床病理參數(shù)、免疫功能狀態(tài)與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，對(duì)改善CRC患者預(yù)后和提高生存質(zhì)量具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月至2018年12月間云南省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科收治的結(jié)直腸癌患者150例，所有手術(shù)均由結(jié)直腸外科高年資主任醫(yī)師主刀，均行根治性手術(shù)。男性77例，女性73例；平均年齡(58.19±11.85)歲；結(jié)腸癌80例，直腸癌70例；隨訪時(shí)間4～46個(gè)月。TNM分期根據(jù)國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟AJCC/UICC(第八版)分期，術(shù)后診斷Ⅱ期59例，Ⅲ期91例，低分化CRC患者39例，中高分化111例；T1、T2期15例，T3、T4期135例；N0期59例，N1期65例，N2期26例。本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸原發(fā)腫瘤，術(shù)前未行抗腫瘤治療，術(shù)后經(jīng)病理診斷為Ⅱ、Ⅲ期；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及診斷明確，隨訪資料完整。

1.2 方法 收集并記錄患者年齡、性別、腫瘤部位、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、T分期、N分期、血清CEA、血清CA19-9、T淋巴細(xì)胞亞群、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間等指標(biāo)，以手術(shù)日期為起點(diǎn)，出現(xiàn)死亡、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)，時(shí)間截止至2021年12月，150例患者均定期門診復(fù)診和接受電話隨訪，無(wú)失訪。無(wú)進(jìn)展生存期定義為病理確診至腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時(shí)間。根據(jù) CT、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層掃描圖像或通過(guò)活檢組織學(xué)發(fā)現(xiàn)新病變的出現(xiàn)來(lái)診斷復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)病例至少由1名放射科醫(yī)生和1名外科醫(yī)生審查。

2 結(jié)果

2.1 Ⅱ、Ⅲ CRC患者臨床病理特征與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的關(guān)系 本組年齡、性別、腫瘤部位、TNM分期、T分期、CEA、CA19-9、CD4+細(xì)胞比率、CD8+細(xì)胞比率、CD4+/CD8+組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);分化程度、N分期、CD3+、CIK細(xì)胞比率組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征與術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的關(guān)系[例(%)]

續(xù)表1：

Ⅱ期CRC患者術(shù)前外周血CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞比率低于Ⅲ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019，P=0.012)，見(jiàn)表2。

表2 Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)前外周血中NK細(xì)胞、CIK細(xì)胞、CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞含量的比較(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，%)

2.2 生存分析 以出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡為終點(diǎn)事件，計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期。Kaplan-Meier生存分析顯示CA19-9高表達(dá)組患者的平均生存期為31.7個(gè)月，CA19-9低表達(dá)組患者為39.3個(gè)月，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.006，P=0.024)；出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者平均生存期25.5個(gè)月低于未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者42.8個(gè)月，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=45.925，P<0.001)，見(jiàn)圖1。

以性別、年齡、病理分期、腫瘤部位、T分期、N分期、CEA、CA19-9、分化程度、T淋巴細(xì)胞亞群為變量進(jìn)行Cox單因素、多因素回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示N分期、CA19-9是結(jié)直腸癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；多因素回歸分析N分期是結(jié)直腸癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

圖1 不同CA19-9水平和不同復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況的Ⅱ、Ⅲ結(jié)直腸癌患者的生存分析 1A：不同CA19-9水平的結(jié)直腸癌患者總體生存率；1B：結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況總體生存曲線

表3 Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox回歸分析

3 討論

CRC術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是影響CRC患者生存率的重要影響因素，部分患者確診CRC時(shí)已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移病灶，但因太小而無(wú)法檢測(cè)到，影像學(xué)評(píng)估認(rèn)為無(wú)轉(zhuǎn)移，因此，手術(shù)可能會(huì)錯(cuò)過(guò)這些無(wú)法檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移病灶[9]。因此探索靈敏度高、特異性強(qiáng)的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)改善CRC患者預(yù)后和提高生存質(zhì)量具有重要意義[10]。

腫瘤標(biāo)志物對(duì)于檢測(cè)早期篩查惡性腫瘤具有重要臨床意義，可用于指導(dǎo)臨床治療及評(píng)估復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且屬于相對(duì)無(wú)創(chuàng)且容易獲得的癌組織樣本[11]。Lech等[12]發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期CRC患者的高 CEA 濃度預(yù)示著更具侵襲性。Ushigome等[13]回顧性分析 420例手術(shù)治療的Ⅱ、Ⅲ期CRC患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)CEA和CA19-9陽(yáng)性是影響復(fù)發(fā)后總生存率的重要預(yù)后因素。郭文靜等[14]發(fā)現(xiàn)血清CEA和CA19-9在消化道腫瘤中CRC的陽(yáng)性率最高，可輔助診斷。CRC轉(zhuǎn)移一般先出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前CRC臨床分期、診斷和評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)是淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移[15]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度作為臨床分期的補(bǔ)充指標(biāo)，可幫助更好地評(píng)估CRC患者的預(yù)后[16]。分化程度反映腫瘤惡性程度，低分化的腫瘤細(xì)胞具有增生快和變異程度高等特點(diǎn)，侵襲性、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，患者預(yù)后差[17]。本研究顯示，N分期、腫瘤分化程度、CD3+細(xì)胞、CIK細(xì)胞比率與Ⅱ、Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Cox回歸分析顯示N分期、CA19-9是Ⅱ、Ⅲ期CRC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，CA19-9陽(yáng)性和有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的CRC患者生存期降低，與上述研究一致。

機(jī)體抗腫瘤免疫的重要機(jī)制之一是細(xì)胞免疫功能，外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)是目前評(píng)估免疫狀態(tài)的重要方法，循環(huán)T淋巴細(xì)胞可能是針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)的指標(biāo)，可作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[18]。CD3+T細(xì)胞數(shù)量代表了細(xì)胞的整體免疫狀態(tài)，CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，起輔助免疫作用，CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CD4+/CD8+比值保持動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)定的細(xì)胞免疫功能至關(guān)重要[19]，CIK是CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+和CD3-CD56+細(xì)胞群體[20]，具有抗腫瘤活性廣譜、抗腫瘤活性強(qiáng)、毒性小等特點(diǎn)[21]。本研究結(jié)果顯示CD45+CD3+、CIK細(xì)胞比率與Ⅱ、Ⅲ期CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移有關(guān)，這與Evans等[22]的研究結(jié)果一致，分期晚的CRC患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)紊亂，出現(xiàn)免疫失衡甚至免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。單項(xiàng)的腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)可能靈敏度或特異度不高，不能有效監(jiān)測(cè)CRC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，臨床早期篩查預(yù)防CRC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，應(yīng)聯(lián)合監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度以及細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，并采取針對(duì)性干預(yù)措施，以預(yù)防CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提高生存質(zhì)量。

本研究存在一定的局限性，為回顧性研究，且納入的樣本量不夠大，沒(méi)有對(duì)腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞亞群等指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，將在未來(lái)進(jìn)一步論證。