三陽(yáng)性乳腺癌臨床特征及預(yù)后影響因素研究

耿安琪， 尉志偉， 袁時(shí)芳， 王廷， 贠軍， 張聚良， 凌瑞

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增乳腺癌例數(shù)已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為確診數(shù)最高的癌癥[1]。此外，乳腺癌是一種在分子水平上具有高度異質(zhì)性的系統(tǒng)性疾病，根據(jù)2011年圣加侖國(guó)際專家的共識(shí)，乳腺癌分為4個(gè)分子亞型，即Luminal A、Luminal B、HER2過(guò)表達(dá)型及三陰型[2]。激素受體狀態(tài)是影響乳腺癌診斷、治療和預(yù)后的最重要因素之一[3]，同時(shí)激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者數(shù)量多，復(fù)發(fā)率高，降低其復(fù)發(fā)率是臨床需要解決的難題[4]。三陽(yáng)性乳腺癌(triple-positive breast cancer，TPBC)是激素受體陽(yáng)性乳腺癌的一種特殊類型，免疫組化表達(dá)為ER+/PR+/HER2+和任何狀態(tài)的Ki67，約占乳腺癌病例的10%[5]，有研究認(rèn)為其預(yù)后是激素受體陽(yáng)性乳腺癌中最差的[6]。目前，少有研究專門(mén)關(guān)注三陽(yáng)性乳腺癌的臨床特征和預(yù)后。本文分析了三陽(yáng)性與HR(+)、HER2(-)兩組乳腺癌患者的臨床病理特征、治療及預(yù)后情況，希望為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 試驗(yàn)組(TPBC組)為西京醫(yī)院2013年至2017年住院手術(shù)的三陽(yáng)性乳腺癌患者，對(duì)照組為同時(shí)期住院治療的HR(+)、HER2(-)乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性；術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；分子分型診斷為三陽(yáng)性或HR(+)、HER2(-)乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整的患者；乳腺癌合并其他惡性腫瘤；確診后因其他原因死亡的患者。試驗(yàn)組共收集TPBC 300例，剔除病理診斷不明確10例、缺少手術(shù)記錄9例、失訪21例，入組260例；對(duì)照組從同期住院治療的HR(+)、HER2(-)的1 268例患者中隨機(jī)抽取280例，剔除缺乏組織學(xué)分級(jí)信息6例、失訪10例，入組264例。

1.2 資料收集 通過(guò)醫(yī)院的病歷管理和隨訪系統(tǒng)收集患者的臨床信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床病理學(xué)特征、治療及預(yù)后信息等。

1.3 病理診斷 ER和PR染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞或者陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<1%為陰性(-)；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥1%為陽(yáng)性(+)。HER2檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性[8]：IHC(+++)，或者FISH檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性；檢測(cè)結(jié)果不確定：IHC(++)，或者FISH檢測(cè)結(jié)果為可疑；檢測(cè)結(jié)果為陰性：IHC(+)，或者FISH檢測(cè)結(jié)果為陰性。

1.4 隨訪 采用患者來(lái)院復(fù)查、電話等方式進(jìn)行隨訪，主要記錄患者出院后治療情況及生存狀態(tài)(PFS和OS)。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：指從乳腺癌病理診斷到患者在任何時(shí)候出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間?？偵嫫?OS)：指從乳腺癌病理診斷到患者死亡的時(shí)間。隨訪時(shí)間從病理明確診斷之日起計(jì)算，截至2021年9月14日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用卡方檢驗(yàn)、方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)來(lái)比較兩亞型乳腺癌之間臨床特征和治療的差異。用Kaplan-Meier法分析TPBC患者中靶向治療組和非治療組的總生存率，繪制生存曲線，生存率的差異用Log-rank來(lái)檢驗(yàn)。運(yùn)用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型對(duì)影響兩亞型乳腺癌的因素進(jìn)行單因素及多因素分析。雙側(cè)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組乳腺癌的臨床病理特征 TPBC組發(fā)病年齡24～78歲，對(duì)照組為26～83歲，TPBC組中位發(fā)病年齡(46歲)低于對(duì)照組(50歲)；TPBC組中組織學(xué)Ⅲ級(jí)的比例(21.1%)大于對(duì)照組(12.9%)。此外，相比于對(duì)照組，TPBC組的腫瘤直徑更小，ER高表達(dá)的比例較低，但腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和增殖指數(shù)(Ki67)表達(dá)程度更高(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 TPBC組和對(duì)照組患者臨床病理特征比較[例(%)]

2.2 兩組乳腺癌復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 至本研究隨訪截止日期，TPBC組共有32例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.3%(32/260)，有26例(10.0%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有13例因乳腺癌死亡；對(duì)照組共有41例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.5%(41/264)，有36例(13.6%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有19例因乳腺癌死亡。兩組復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.287和P=0.198。

2.3 兩組乳腺癌的PFS及OS TPBC組和對(duì)照組患者3年P(guān)FS分別是0.925和0.915，5年P(guān)FS分別是0.908和0.886；5年OS分別是0.975和0.958。為了解不同治療方案對(duì)兩組患者預(yù)后的影響，通過(guò)是否使用內(nèi)分泌治療及化療將TPBC組和對(duì)照組進(jìn)一步分組，并觀察其生存情況。結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療可以顯著提高兩組乳腺癌患者的生存率，相比對(duì)照組，內(nèi)分泌治療對(duì)TPBC組的生存率影響程度更高，見(jiàn)表2。

表2 TPBC組和對(duì)照組患者預(yù)后比較

2.4 三陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療 本研究中，TPBC患者應(yīng)用靶向治療(曲妥珠單抗)的占比為61.9%(161/260)。通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行單因素分析，應(yīng)用靶向治療并不會(huì)顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.878)。按照是否應(yīng)用靶向治療將TPBC患者進(jìn)行分組，觀察各組的5年P(guān)FS和OS，可以看出，治療組的預(yù)后是好于非治療組的，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。通過(guò)ER、PR狀態(tài)將TPBC患者進(jìn)行分組，觀察不同激素受體狀態(tài)患者應(yīng)用靶向治療的預(yù)后變化，結(jié)果顯示，相比其他分組，PR高表達(dá)的患者應(yīng)用靶向治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低(P=0.079)，見(jiàn)圖1。

表3 TPBC靶向治療組和非治療組的生存率比較

圖1 TPBC靶向治療組和非治療組的無(wú)進(jìn)展生存曲線 1A：ER低表達(dá)組；1B：ER高表達(dá)組；1C：PR低表達(dá)組；1D：PR高表達(dá)組

2.5 兩組乳腺癌預(yù)后影響因素分析 以臨床病理特征和是否應(yīng)用治療作為自變量，以是否復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間作為因變量，分別對(duì)兩組進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、內(nèi)分泌治療是三陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)；腫瘤直徑、脈管侵犯情況、新輔助治療、內(nèi)分泌治療是HR(+)、HER2(-)型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 TPBC組和對(duì)照組患者預(yù)后影響因素分析

2.6 兩組乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療 為進(jìn)一步分析兩組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案是否存在差異，將患者按照絕經(jīng)前及絕經(jīng)后進(jìn)行分組，卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，TPBC組和對(duì)照組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 TPBC組和對(duì)照組患者內(nèi)分泌治療比較[n(%)]

3 討論

激素受體陽(yáng)性乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的70%以上[9]。近年來(lái)，豐富的治療方案顯著改善了乳腺癌患者的預(yù)后，然而，與其他類型乳腺癌相比，激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的總體生存率并沒(méi)有顯著提高[10]。這不僅是因?yàn)榧に厥荏w陽(yáng)性乳腺癌患者基數(shù)大，也是因?yàn)槟[瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，準(zhǔn)確分析其內(nèi)部異質(zhì)性將是改善預(yù)后和提高治療敏感性的重要因素[11]。

激素受體陽(yáng)性乳腺癌中存在一種特殊類型的乳腺癌，即三陽(yáng)性乳腺癌，屬于乳腺癌分子分型中的Luminal BⅡ型[12]。本研究中，TPBC患者年齡為35～60歲，組織學(xué)分級(jí)中Ⅲ級(jí)占比較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著，脈管侵犯較多，Ki67呈高表達(dá)，與既往研究[13-14]基本一致，同時(shí)也表明TPBC具有較強(qiáng)的侵襲性。Ki67是一種能夠誘導(dǎo)腫瘤增殖的核蛋白，也是評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后的重要標(biāo)志物，既往研究表明，與Ki67低表達(dá)患者相比，高表達(dá)的患者預(yù)后較差[15-16]。此外，TPBC患者發(fā)病年齡偏小且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著都提示腫瘤早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大。雖然本研究中TPBC組腫瘤直徑小于對(duì)照組，這種差異的產(chǎn)生可能是TPBC組的術(shù)前新輔助治療率較高(59.6%vs.28.0%)，治療導(dǎo)致腫塊縮小所導(dǎo)致的。總的來(lái)說(shuō)，三陽(yáng)性乳腺癌是一種侵襲力較強(qiáng)的腫瘤。

本研究中，TPBC組相比對(duì)照組表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，但總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率沒(méi)有顯著差異，這與國(guó)外的相關(guān)研究一致。韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，TPBC患者的總生存率比HER2過(guò)表達(dá)型的患者要高，但與Luminal A型相似(P<0.001；P=0.118)[17]。TPBC預(yù)后的改善可能與靶向治療有關(guān)，在HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療中，靶向治療具有重要意義。根據(jù)臨床試驗(yàn)HERA研究，曲妥珠單抗輔助治療1年后，79.4%的患者獲得10年以上生存，死亡風(fēng)險(xiǎn)也更低[18]。Gianni等[19]研究表明，與單純化療相比，曲妥珠單抗可以顯著提高pCR率、5年無(wú)事件生存(event free survival，EFS)率和總生存率。2017年，NCCN指南推薦化療+抗HER2治療+內(nèi)分泌治療作為T(mén)PBC術(shù)后治療方案[20]，這進(jìn)一步確立了曲妥珠單抗在三陽(yáng)性乳腺癌治療中的地位。

理論上，內(nèi)分泌治療和靶向治療對(duì)TPBC患者的預(yù)后有顯著影響。本研究中，內(nèi)分泌治療能顯著改善患者的預(yù)后，但靶向治療效果不明顯。為進(jìn)一步分析兩組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案是否存在差異，本研究將患者按照絕經(jīng)前及絕經(jīng)后進(jìn)行分組，卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，TPBC組和對(duì)照組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明TPBC組患者并未因其HER2陽(yáng)性的特征而強(qiáng)化內(nèi)分泌治療。聯(lián)合治療收益低于預(yù)期考慮可能跟耐藥性有關(guān)，研究顯示，在ER高表達(dá)的三陽(yáng)乳腺癌患者中，使用曲妥珠單抗獲益會(huì)減少[21]。

目前，對(duì)乳腺癌耐藥機(jī)制的研究仍處于起步階段，主要集中在ER和HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路之間存在交互作用[22]，仍需要進(jìn)一步探索，從而優(yōu)化治療方案。此外，本研究中，相比其他分組，PR高表達(dá)TPBC患者應(yīng)用靶向治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.079)。目前研究認(rèn)為，ER及PR表達(dá)之間存在正相關(guān)[23]，但是在臨床實(shí)踐中往往發(fā)現(xiàn)ER和PR表達(dá)不一致，部分學(xué)者甚至認(rèn)為在預(yù)測(cè)內(nèi)分泌療效上PR優(yōu)于ER[24]。此外，美國(guó)一項(xiàng)癌癥登記結(jié)果顯示，TPBC患者的生存率好于ER+/PR-/HER2+的患者，這證實(shí)在HER2陽(yáng)性腫瘤中，PR的表達(dá)情況對(duì)生存率發(fā)揮重要作用[25]。陸建菊等[26]研究也發(fā)現(xiàn)ER陽(yáng)性時(shí)PR表達(dá)的缺失會(huì)表現(xiàn)出更高的TNM分期，考慮可能是ER通路上存在某種障礙，從而導(dǎo)致腫瘤的生物學(xué)行為更差。這都表明PR在乳腺癌中有其特殊的價(jià)值，可以作為臨床治療的指標(biāo)。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究將激素受體陽(yáng)性乳腺癌分成兩組，即TPBC組和HR(+)、HER2(-)組，因?yàn)樵缙诓±庖呓M化結(jié)果不完整，部分病例ER、PR數(shù)值缺失，導(dǎo)致未能將HR(+)、HER2(-)組進(jìn)一步劃分成LunminalA及LunminalBⅠ兩亞型進(jìn)行分析。另病例來(lái)源比較單一，可能造成結(jié)果偏倚。

三陽(yáng)性乳腺癌是激素受體陽(yáng)性乳腺癌中一種特殊類型，多種治療有效但耐藥影響了患者的預(yù)后，如何更好地兼顧化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療是未來(lái)臨床研究的重點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)比分析，闡明了三陽(yáng)乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后因素，將有助于臨床選擇更合理的個(gè)性化治療。