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    早發(fā)型兒童失神癲癇的臨床及EEG特征

    2022-02-04 13:09:34聶健康盼云丁志杰李剛謝君偉王莉成林黨小利
    臨床神經(jīng)病學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:失神節(jié)律癲癇

    聶健,康盼云,丁志杰,李剛,謝君偉,王莉,成林,黨小利

    早發(fā)型兒童失神癲癇(EOAE)指起病年齡在3歲以前的失神性癲癇, 主要特征是典型失神發(fā)作、早期精神運動發(fā)育正常、大多數(shù)患者抗癲癇發(fā)作藥物(ASMs)控制良好和遠(yuǎn)期預(yù)后良好。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)定義了四種具有典型失神發(fā)作的遺傳性(特發(fā)性)全面性癲癇(GGEs):兒童失神癲癇(CAE)、青少年失神癲癇(JAE)、青少年肌陣攣癲癇(JME)和肌陣攣失神癲癇[1]。在研究[2]基礎(chǔ)上,ILAE分類委員會于2005年提出了新的CAE診斷標(biāo)準(zhǔn),指出CAE的發(fā)病年齡必須限制在4~10歲之間,高峰在5~7歲,而且神經(jīng)功能發(fā)育正常,如有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)、肌陣攣發(fā)作等其他發(fā)作形式或棘慢波節(jié)律陣發(fā)短于4 s可作為排除標(biāo)準(zhǔn)。對于EOAE我國迄今尚無相關(guān)報導(dǎo),國外文獻(xiàn)中已有從幾個月到3歲開始的典型失神發(fā)作兒童的報道[3-5]。一些學(xué)者[4]認(rèn)為,嬰兒期失神發(fā)作只是嬰兒期其他GGEs綜合征的一種發(fā)作形式,而不是一種獨特的癲癇類型。據(jù)報道[5],在EOAE患兒中,多達(dá)12%的患者具有編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1型(GLUT1)的SLC2A1基因突變。本文旨在闡述EOAE的電-臨床特征及其治療轉(zhuǎn)歸,以期幫助更好地識別和治療這類疾病。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 研究對象系2012年8月至2021年12月天水市第三人民醫(yī)院癲癇中心診治的11例EOAE患兒(表1)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)出生至3歲內(nèi)發(fā)作;(2)典型失神發(fā)作(持續(xù)數(shù)秒,少數(shù)10 s以上),頻發(fā)(每天數(shù)十次),突發(fā)突止,意識障礙嚴(yán)重(意識喪失);(3)發(fā)作期EEG雙側(cè)對稱同步3 Hz左右高波幅棘慢波節(jié)律性陣發(fā),持續(xù)2~20 s;(4)伴或不伴有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[6-7]。本組男孩6例,女孩5例;起病年齡均在3歲之內(nèi),平均起病年齡27個月。起病前所有患兒智力、運動發(fā)育均正常。其中兩例患兒有一、二級癲癇家族史:病例3的奶奶患有癲癇(具體不詳),病例6的爸爸在兒童期出現(xiàn)GTCS,成年后緩解。病例1和病例10在首次失神發(fā)作前有熱性驚厥史。本組2例出生史異常:病例3為32周早產(chǎn)緊急剖宮產(chǎn);病例9為臀位剖宮產(chǎn)。

    1.2 臨床表現(xiàn) 11例均有典型失神發(fā)作,其中5例以單純性失神發(fā)作為唯一發(fā)作類型,表現(xiàn)為突然的意識喪失,正在進(jìn)行的自主性活動和語言停止,雙眼茫然凝視,表情呆滯,對外界刺激無反應(yīng),一般不伴跌倒或掉物。多數(shù)發(fā)作頻繁,一日可達(dá)數(shù)次甚至幾十次。發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒后恢復(fù),可繼續(xù)發(fā)作前正在進(jìn)行的動作?;颊咭庾R不到曾經(jīng)歷過發(fā)作,無發(fā)作后意識障礙,有些短暫的發(fā)作僅有一過性的輕微認(rèn)知損傷,需非常仔細(xì)地觀察才能發(fā)現(xiàn)。發(fā)作多發(fā)生在覺醒狀態(tài),睡眠期也可出現(xiàn)但不容易識別。其中4例失神發(fā)作合并有其他伴隨癥狀,病例1伴有失張力成分,表現(xiàn)為發(fā)作時頭部緩慢下垂,身體向后傾倒;病例2和病例5伴有口咽部自動癥,與發(fā)作前正在進(jìn)行的活動無關(guān),表現(xiàn)為咂嘴、咀嚼、舔唇等簡單動作;病例11一次發(fā)作中伴有節(jié)律性肌陣攣成分,表現(xiàn)為輕微的眼瞼抽動;病例7和8病程中存在GTCS。

    1.3 輔助檢查

    1.3.1 EEG特征 所有患兒均在我院完成至少2次19導(dǎo)聯(lián)6 h視頻EEG(VEEG)監(jiān)測,包括完整的清醒-睡眠-清醒周期記錄、間斷節(jié)律性閃光刺激、過度換氣誘發(fā)試驗。同步體表EMG記錄方法:分別在雙側(cè)三角肌、股四頭肌和特殊抽動部位皮膚表面各放置1對盤狀電極。所有EEG檢查前進(jìn)行睡眠剝奪均未使用鎮(zhèn)靜劑或催眠藥。分析發(fā)作間期、發(fā)作期EEG及伴隨癥狀和EMG改變的特點。11例患兒EEG背景活動均正常。6例出現(xiàn)間斷一側(cè)或雙側(cè)節(jié)律性后頭部中-高波幅3~4 Hz左右θ活動(OIRDA)。4例患兒可見散發(fā)的限局性棘慢復(fù)合波(圖1A),以額區(qū)最明顯,也可出現(xiàn)在后頭部。睡眠期較多2.5~3.5 Hz散發(fā)或陣發(fā)性不規(guī)則棘慢復(fù)合波片段(圖1B),分布在雙側(cè)半球或限局在雙側(cè)額區(qū)。清醒期和睡眠中均可發(fā)作,主要在清醒期出現(xiàn)。能夠完成過度換氣的患兒均可誘發(fā)出典型失神發(fā)作,僅有1 例在14~20 Hz節(jié)律性閃光刺激下誘發(fā)失神發(fā)作或廣泛性放電。發(fā)作期EEG為雙側(cè)對稱同步的3 Hz(2.5~4 Hz)棘慢復(fù)合波節(jié)律爆發(fā)(圖1C),波幅在放電過程中逐漸增高,并在接近結(jié)束時降低,棘慢復(fù)合波的頻率在發(fā)作起始時稍快,平均為3.5~4.5 Hz,結(jié)束前頻率稍慢,可達(dá)2.5~3 Hz,前頭部波幅最高,持續(xù) 6~20 s,多數(shù)在 8~10 s左右,發(fā)作后背景活動無抑制或慢波現(xiàn)象。病例11伴有輕微的眼瞼抽動,EMG呈短暫節(jié)律性肌電爆發(fā),每次抽動對應(yīng)的肌電爆發(fā)與廣泛性棘慢波中棘波成分同步(圖1D)。病例2和病例5失神發(fā)作后2~3 s伴有口咽部自動癥(圖1E),病例5在失神發(fā)作的后1/3時段出現(xiàn)手部自動癥。病例6在3~4 Hz廣泛性棘慢波爆發(fā)時,出現(xiàn)短暫(1.5~2 s)的失神發(fā)作(圖1F)。

    1.3.2 頭顱影像學(xué) 11例患兒均進(jìn)行了頭顱影像學(xué)檢查,除病例9 MRI掃描中檢測到腦室周圍白質(zhì)T2加權(quán)信號強(qiáng)度增加外,其余均正常。

    1.3.3 血尿代謝篩查與基因檢測 均行血尿代謝篩查,采用血串聯(lián)質(zhì)譜+尿氣相色譜分析法,11例患兒均無異常。其中4例進(jìn)行家系全外顯子檢測,病例6發(fā)現(xiàn)SLC2A1基因的 c. 376 C>T(p.R126C)的雜合錯義突變,經(jīng)過家系分析此患兒父母在上述位點未發(fā)現(xiàn)異常。其余3例未發(fā)現(xiàn)致病基因及其他可能與本病相關(guān)的致病性突變。

    1.4 治療及隨訪 患兒在癲癇門診隨診,復(fù)查VEEG;或通過電話詢問方式獲得近期預(yù)后情況。隨訪期22~204個月,平均71.6個月。本組11例均首選丙戊酸鈉單藥治療,劑量為10~20 mg/(kg·d),在治療中檢測丙戊酸鈉血藥濃度,根據(jù)控制效果和血藥濃度等調(diào)整藥物劑量,6例于服藥后2周至4個月發(fā)作完全控制。其中3例丙戊酸加足量后發(fā)作未控制,加服拉莫三嗪或氯硝西泮后發(fā)作完全控制。1例服用丙戊酸鈉后患兒體重增加,改為拉莫三嗪,但服用2周后出現(xiàn)皮疹,給予停藥,改用托吡酯口服后發(fā)作完全控制。病例4和病例5在丙戊酸鈉完全控制下,分別在4.5~5.5歲時再次出現(xiàn)反復(fù)失神發(fā)作,復(fù)查VEEG仍有陣發(fā)性放電,繼續(xù)服用丙戊酸后發(fā)作消失。病例11服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯治療無效,仍然頻繁發(fā)作和大量異常放電,給予了甲潑尼龍沖擊治療,方案為:甲潑尼龍沖擊療法。劑量為15~20 mg/(kg·d),1次/d,靜脈輸注,連用3 d為1療程,4 d后重復(fù)第二療程,連續(xù)2個療程,之后改用潑尼松口服序貫治療1.0~1.5 mg/(kg·d),足量服用1月后進(jìn)入逐漸減量階段,潑尼松總療程2~3個月。糖皮質(zhì)激素治療的總療程不少于3~5個月,具體時間取決于癲癇發(fā)作控制的程度以及EEG的轉(zhuǎn)歸情況。病例6服用丙戊酸、拉莫三嗪治療無效,根據(jù)基因結(jié)果,給予生酮飲食治療,1個月后發(fā)作明顯減少,4個月至今再無發(fā)作。總體而言,目前所有患兒均無發(fā)作,其中5例在2~7年的總隨訪期內(nèi)仍在接受治療,其中6例不服用任何ASMs。

    1.5 認(rèn)知評估 由癲癇科醫(yī)生和神經(jīng)心理醫(yī)生評估,9例患兒整體認(rèn)知、語言和運動技能正常。攜帶SLC2A1基因突變的患兒認(rèn)知功能輕度低下,1例患兒在學(xué)齡期學(xué)習(xí)困難合并有ADHD。

    表1 11例EOAE患兒臨床特征和治療情況序號性別起病年齡家族史VEEG放電模式失神持續(xù)時間IPS/HV伴隨癥狀或其他發(fā)作類型ASMs或其他治療手段智力發(fā)育1男2歲8個月 FS+GSW、額區(qū)限局4~8 s-/+伴有失張力成分VPA+LTG正常2男1歲9個月-GSW15~18 s-/※伴有自動癥VPA正常3女1歲12個月GGE(奶奶)GSW、后頭部7~8 s-/※-VPA→LTG→TPM正常4男2歲6個月-GSW3~4 s-/※-VPA正常5男2歲7個月-GSW、不對稱6~10 s-/+伴有自動癥VPA正常6女11個月GGE(爸爸)GSW2~4 s-/※-VPA+LTG、生酮飲食偏低7女2歲9個月-GSW5~8 s-/+GTCSVPA正常8男1歲11個月-GSW、額區(qū)限局4~9 s-/※GTCSVPA+CZP正常9女2歲5個月-GSW7~8 s-/※-VPA+LTG正常10女1歲11個月FSGSW3~4 s-/※-VPA正常11男2歲1個月-GSW6~11 s+/+伴有眼瞼肌陣攣成分VPA+LEV+TPM、激素學(xué)習(xí)困難、ADHD 注:FS+:熱性驚厥附加癥;FS:熱性驚厥;GSW:廣泛性棘慢波;VPA:丙戊酸鈉;LTG:拉莫三嗪;※:不合作,無法完成;TPM:托吡酯;LEV:左乙拉西坦;ADHD:注意力缺陷多動障礙

    圖1 早發(fā)型失神癲癇患兒發(fā)作期及發(fā)作間期的EEG特點

    2 討 論

    EOAE被認(rèn)為是GGEs疾病譜中的一種獨特綜合征,多有遺傳性原因,其特征可描述為:從幾個月到3歲之前起病,具有典型失神發(fā)作,伴或不伴有GTCS,男孩略占優(yōu)勢,早期精神運動發(fā)育正常,大多數(shù)患兒對ASMs的治療反應(yīng)良好,長期智力結(jié)果正常;但攜帶SLC2A1基因突變的EOAE的患者,癲癇的結(jié)局可能多變,一種藥物完全控制或盡管采用多種治療手段但仍然難以控制,并有輕度到重度的認(rèn)知損傷。雖然表現(xiàn)與CAE相似,但具有不完全相同的電-臨床特征、治療反應(yīng)和預(yù)后[7]。

    典型CAE女性患兒發(fā)病率較高(60%~70%),與典型CAE相比,因本組病例偏少,EOAE患者的性別比例沒有顯著差異,男孩略占優(yōu)勢。本組近四分之一患兒的一、二級親屬有癲癇疾病史,他們均在兒童期起病,成年后可完全緩解。Chaix等[4]也觀察到了這一現(xiàn)象,表明遺傳易感性因素可能在EOAE的病因中起重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)本組中的個別患兒隨著年齡的增長出現(xiàn)不同形式的GGEs或與年齡相關(guān)的放電模式,推測從幼兒到成年期GGEs之間存在病程的連續(xù)體。

    失神發(fā)作是一種非驚厥性的癲癇發(fā)作,常突發(fā)突止,清醒期呆滯不動,伴意識喪失,持續(xù)3 s以上即可引起失神發(fā)作,EEG表現(xiàn)為雙側(cè)對稱同步的3 Hz棘慢波爆發(fā)。本組中病例2和病例11發(fā)作持續(xù)時間較長,可長達(dá)10 s以上,但病例6在3~4 Hz廣泛性棘慢波爆發(fā)時,出現(xiàn)短暫(1.5~2 s)的失神發(fā)作(圖1F),即廣泛性放電伴隨著幾乎難以察覺的意識喪失和失神發(fā)作。這種臨床特征與Cavazzuti等[8]報道的病例相似,其描述了一名6個月大的嬰兒患有失神發(fā)作,持續(xù)時間短至2 s。研究[4]表明,持續(xù)時間短暫的失神發(fā)作是早發(fā)型失神癲癇特征性的發(fā)作表現(xiàn)。

    失神發(fā)作可有其他伴隨癥狀,不同亞型的失神發(fā)作在預(yù)后方面無明顯區(qū)別。病例11在失神發(fā)作過程中伴有節(jié)律性眼瞼肌陣攣成分,發(fā)作時的眼瞼EMG均顯示與棘慢波的棘波成分呈鎖時對應(yīng)關(guān)系,并伴有光敏感性。眼瞼肌陣攣癲癇(Jeavons綜合征)通常發(fā)生在2~14歲之間的兒童,女孩多見。但一些研究[9]表明,這種類型的癲癇可在小于此年齡段的兒童中出現(xiàn)。因此應(yīng)該注意到早發(fā)型失神發(fā)作患者伴有肌陣攣成分的問題。Chaix等[4]報導(dǎo)的1例EOAE患兒在服用拉莫三嗪后肌陣攣發(fā)作更加嚴(yán)重,考慮可能與服用拉莫三嗪有關(guān)系。拉莫三嗪對伴有肌陣攣成分的失神發(fā)作有加重作用已有報道[10]。Grosso等[11]研究表明,GTCS預(yù)測CAE的預(yù)后不良。本研究小組發(fā)現(xiàn)患者的臨床結(jié)果與GTCS的存在之間沒有相關(guān)性,對治療的反應(yīng)和總體預(yù)后也無影響。

    限局性放電模式在特發(fā)性全面性癲癇的發(fā)作間期并不少見,本組病例1和病例8 VEEG記錄到一側(cè)或雙側(cè)額區(qū)限局性放電,病例3記錄到雙側(cè)后頭部限局性放電,但神經(jīng)影像學(xué)無局灶性損傷,治療和預(yù)后也無特殊。Lombroso等[12]在一個GGEs患者的大隊列研究中,平均隨訪16年后發(fā)現(xiàn),56%的患者在顳葉和額葉區(qū)域出現(xiàn)局灶性異常,在失神發(fā)作組中比例最高(60%)。Meencke等[13]報道了GGEs患者中發(fā)現(xiàn)微小皮質(zhì)發(fā)育不良,EEG限局性放電可能起源于這些先天性的微小皮質(zhì)發(fā)育不良。但是需要注意的是,雖然這3例患兒VEEG有限局性放電,但是以失神發(fā)作為唯一的發(fā)作類型,沒有局灶性發(fā)作的特征,應(yīng)避免診斷為局灶性癲癇。本組實驗中過度換氣誘發(fā)臨床發(fā)作的陽性率不高,因部分患兒年齡偏小未能配合做誘發(fā)試驗有關(guān)。失神發(fā)作的基本機(jī)制與丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的異常振蕩節(jié)律有關(guān),在丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中任何一點的放電都可能激活整個環(huán)路系統(tǒng)引起節(jié)律性振蕩,其中丘腦的活動模式控制皮質(zhì)棘慢波的節(jié)律。3歲之前的失神發(fā)作可能是由于產(chǎn)生3~4 Hz棘波復(fù)合波的特定丘腦-皮質(zhì)環(huán)路不成熟所致[14]。失神癲癇通常遵循復(fù)雜的遺傳規(guī)律,其中多個基因被認(rèn)為是導(dǎo)致失神癲癇的原因之一。目前已知的EOAE的致病基因包括編碼GABA受體亞單位(GABRG2)和鈉通道亞單位基因(SCN1B)的基因突變[15-16]。最近發(fā)現(xiàn)的SLC2A1突變的表型可能與高外顯率的常染色體顯性遺傳有關(guān)[17]。研究[15,18-19]表明,陣發(fā)性運動障礙、遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)以及葡萄糖轉(zhuǎn)運體1缺乏綜合征(GLUT1-DS),都與早發(fā)型失神癲癇有關(guān)。Guerrini等[18]描述了6例患有失神癲癇合并陣發(fā)性運動障礙的兒童,起病年齡非常早(<3歲),臨床癥狀和EEG特征表現(xiàn)一致,常規(guī)治療對5例兒童無效。作者推測失神癲癇和陣發(fā)性運動障礙共存的患者,神經(jīng)解剖中可能存在不同離子通道亞單位的參與。本組患兒均未出現(xiàn)陣發(fā)性運動障礙。

    GEFS+是一種具有熱性驚厥和多種非熱性癲癇發(fā)作的綜合征。Audenart等[15]報道了一個SCN1B基因突變的家系,先證者被診斷為早發(fā)型失神癲癇,其中熱性驚厥和早發(fā)型失神癲癇同一個體中先后發(fā)生,失神發(fā)作不是由發(fā)熱所引起,也從未出現(xiàn)過其他的發(fā)作類型。

    有研究[17]表明,高達(dá)10%的EOAE患兒患有GLUT1-DS,由SLC2A1基因致病,為常染色體顯性遺傳。這類患者通常表現(xiàn)出除早發(fā)失神發(fā)作以外的其他神經(jīng)特征,包括陣發(fā)性運動障礙、精神發(fā)育遲滯、面部畸形和ASMs反應(yīng)差等。Suls等[20]已證明此類患者的額葉代謝永久性低下。進(jìn)一步的研究應(yīng)該評估SLC2A1基因篩查對失神癲癇和其他GGEs患者的診斷影響。生酮飲食對典型的GLUT1-DS效果明顯,治療后癲癇發(fā)作和EEG的異常放電顯著減少。

    關(guān)于EOAE是否是一種獨特的癲癇綜合征的爭論仍在繼續(xù)。本組認(rèn)為EOAE是一種獨特的癲癇綜合征,其特征是從幾個月到3歲之間起病的失神性癲癇,早期精神運動發(fā)育正常,大部分發(fā)作藥物控制良好,長期智力發(fā)育正常,某些特征與典型的CAE重疊,但具有獨特的特征。本研究發(fā)現(xiàn)EOAE伴有SLC2A1基因突變,其他特征有伴肌陣攣,失神發(fā)作時間短暫(<3 s),或EEG存在局灶性異常,即使發(fā)作得以控制,但會復(fù)發(fā)或遺留神經(jīng)發(fā)育障礙等,總體預(yù)后似乎不如CAE。EOAE并不常見,多中心研究將有助于歸納診斷要點和預(yù)后特征。

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