中藥制藥過程監(jiān)測及工藝優(yōu)化方法研究進(jìn)展

＊孫曉倩 徐凌霞

（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司 江蘇 225300）

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及先進(jìn)制造理念的推動(dòng)下，中藥制藥行業(yè)正在快速發(fā)展。然而，從整體角度來看中藥制藥總體水平相較于傳統(tǒng)制造業(yè)還較為落后，中藥制藥過程控制水平不足影響了下游產(chǎn)品的質(zhì)量一致性[1]，中藥制藥裝備落后導(dǎo)致了生產(chǎn)能耗增加[2]，薄弱的技術(shù)水平制約了中藥制藥的數(shù)字化與現(xiàn)代化發(fā)展。為加強(qiáng)中制藥過程的控制水平，提升工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的科學(xué)性，近年來有關(guān)于中藥生產(chǎn)工藝優(yōu)化、過程質(zhì)量監(jiān)測的報(bào)道層出不窮。如何用不一致的原料生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品是行業(yè)內(nèi)共同關(guān)注的問題。本文對中藥制藥工藝生產(chǎn)過程監(jiān)測及工藝參數(shù)優(yōu)化方法進(jìn)行了總結(jié)和概括，為提升中藥制藥生產(chǎn)水平提供參考。

1.中藥制藥工藝過程質(zhì)量監(jiān)測方法

(1)基于光譜學(xué)技術(shù)的過程質(zhì)量監(jiān)測方法

光譜學(xué)分析方法能夠通過無接觸的方式，快速且無損的對樣品進(jìn)行檢測。目前該方法已經(jīng)廣泛用于農(nóng)作物及食品領(lǐng)域，用于對樣品的產(chǎn)地、有效成分含量、真?zhèn)?、霉變等進(jìn)行檢測[3]。此外，在中藥生產(chǎn)過程在線監(jiān)測領(lǐng)域，此類方法也有較多的應(yīng)用實(shí)例。陳澤麒[4]基于近紅外光譜技術(shù)對丹參的提取過程中各類酚酸的提取率進(jìn)行預(yù)測，建立了提取工藝參數(shù)與近紅外光譜之間的快速定量模型，實(shí)現(xiàn)了丹參提取過程的在線監(jiān)控。高會(huì)芹等[5]建立了一種基于近紅外光譜技術(shù)的紅參提取工藝在線監(jiān)測模型，使用高效液相色譜法測定4種人參皂苷的含量并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，近紅外光譜模型預(yù)測結(jié)果的相對偏差0.3%～3.2%之間。結(jié)果說明，近紅外光譜法可用于紅參提取過程的在線監(jiān)測。王學(xué)成[6]使用近紅外光譜與高光譜技術(shù)建立了中藥浸膏干燥過程的水分變化模型，該模型可以幫助對物料干燥過程進(jìn)行分析，幫助干燥終點(diǎn)判斷。張芳語等[7]基于高光譜成像技術(shù)對同仁牛黃清心丸貴細(xì)藥的空間分布均勻度進(jìn)行判斷，建立了一種貴細(xì)藥空間分布均勻度可視化方法，為中藥生產(chǎn)的混合過程監(jiān)控提供了新的解決方案。Xu等[8]建立了基于拉曼光譜法建立了山羊角水解過程的在線監(jiān)測模型，該模型有助于提高水解終點(diǎn)判定的準(zhǔn)確性，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性。

(2)基于機(jī)器視覺技術(shù)的過程質(zhì)量監(jiān)測方法

機(jī)器視覺技術(shù)是人工智能領(lǐng)域研究的一個(gè)主要方向，在中藥生產(chǎn)過程中該方法主要用于中藥飲片種類智能識(shí)別，生產(chǎn)過程狀態(tài)智能判斷等。如圖1所示，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的主要研究步驟為：訓(xùn)練圖片的獲取、圖片的預(yù)處理、數(shù)據(jù)集的制作、深度學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建、超參數(shù)的調(diào)整、模型驗(yàn)證、模型的遷移等步驟。

圖1 機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建的一般步驟

金斌杰[9]開發(fā)了一種基于機(jī)器視覺技術(shù)的中藥滴丸滴制過程的質(zhì)量控制模型，該模型可以在線監(jiān)測液滴的滴落行為，極具依據(jù)液滴的圖像特征進(jìn)行丸重控制，該方法提高了滴丸丸重的檢測效率，提高了滴丸的質(zhì)量一致性。張志光[10]基于YOLO4目標(biāo)檢測算法開發(fā)了一種用于中藥飲片種類辨別的在線監(jiān)測算法，該算法能夠?qū)壚?、柴胡、菊花、茯苓?0多種中藥飲片進(jìn)行自動(dòng)識(shí)別并對應(yīng)其產(chǎn)地、外貌特征、功能主治等特征信息。在包含8469張圖片的數(shù)據(jù)集上，該算法的mAP值達(dá)到了98.02%，說明該算法對多種中藥飲片有著較強(qiáng)的分類性能。吳沖[11]使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)了一種基于自適應(yīng)注意力機(jī)制的輕量級中藥材識(shí)別算法。在該算法基礎(chǔ)上開發(fā)了一款智能中藥識(shí)別系統(tǒng)，能夠快速有效的對不同中藥進(jìn)行識(shí)別，降低了人力成本。

2.中藥制藥過程工藝參數(shù)優(yōu)化方法

(1)基于正交實(shí)驗(yàn)的工藝參數(shù)優(yōu)化方法

正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法是在探究包含多因素多水平的生產(chǎn)過程優(yōu)化問題中常用的分析方法。在一個(gè)三因素三水平的過程中，需要27次實(shí)驗(yàn)才能將各個(gè)條件完全重復(fù)，當(dāng)因素或水平增加時(shí)，實(shí)驗(yàn)次數(shù)將呈指數(shù)型增長。利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法可將三因素三水平的27次實(shí)驗(yàn)減少為9次，大大減少了實(shí)驗(yàn)成本[12]。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要依賴于正交表，實(shí)驗(yàn)者可根據(jù)因素?cái)?shù)量和水平數(shù)量查詢相應(yīng)表格完成實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。目前，正交試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法在中藥制藥工藝參數(shù)優(yōu)化中應(yīng)用較為廣泛。

王仁杰等[13]基于正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法將加熱溫度、進(jìn)料速度、履帶速度為影響因素，以水分、休止角、壓縮度和枸櫞酸轉(zhuǎn)移率為最終指標(biāo)，對烏梅浸膏的真空帶式干燥工藝進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后的工藝條件：加熱溫度為（130℃、95℃、30℃），進(jìn)料頻率為10Hz，履帶頻率為12Hz。馬轉(zhuǎn)霞等[14]使用AHP-CRITIC混合加權(quán)法聯(lián)合正交試驗(yàn)對舒肛軟膏水煎液的噴霧干燥工藝的進(jìn)料速度、霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度等進(jìn)行優(yōu)化，經(jīng)過工藝驗(yàn)證得到最佳的噴霧干燥條件為進(jìn)料速度500mL/h，霧化壓力0.4MPa，進(jìn)風(fēng)溫度140℃。陳翔等[15]使用CRITIC法計(jì)算權(quán)重系數(shù)的正交設(shè)計(jì)法對三葉青的最佳干燥工藝進(jìn)行探究，以藥材中的總黃酮、總多糖等指標(biāo)對工藝進(jìn)行優(yōu)化，經(jīng)工藝驗(yàn)證優(yōu)化后的指標(biāo)平穩(wěn)有效。趙美芳等[16]使用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法對鐵皮石斛的冷凍干燥工藝進(jìn)行考察，探究不同工藝參數(shù)對鐵皮石斛有效成分的影響。經(jīng)驗(yàn)證，鐵皮石斛的冷凍干燥的最優(yōu)參數(shù)為切片厚度為3mm，升華干燥溫度為-19℃，升華干燥時(shí)間為15h，真空度為70Pa。

(2)基于響應(yīng)曲面法的工藝參數(shù)優(yōu)化方法

響應(yīng)曲面法通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)采集分析建立多個(gè)響應(yīng)值與多個(gè)變量之間的非線性函數(shù)關(guān)系，以此為基礎(chǔ)挑選出最佳工藝參數(shù)，此方法相較于正交設(shè)計(jì)方法有著較高的準(zhǔn)確度[17]。常見的響應(yīng)曲面分析實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法有Box-Behnken法和Central Composite Design法。靳瑞婷等[18]基于Box-Behnken進(jìn)行川芎浸膏真空帶式干燥實(shí)驗(yàn)的優(yōu)化設(shè)計(jì)，確定了最佳的干燥工藝。經(jīng)工藝驗(yàn)證該方法可用于川芎浸膏真空袋是干燥工藝優(yōu)化設(shè)計(jì)。在調(diào)壓顆粒醇提浸膏真空帶式干燥工藝探究中[19]，韋迎春等首先使用單因素實(shí)驗(yàn)對帶式干燥的主要工藝參數(shù)進(jìn)行考察，在此基礎(chǔ)上利用Box-Behnken進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化后工藝參數(shù)為：干燥時(shí)間114min，加熱系統(tǒng)溫度97℃。李雅等[20]將Box-Behnken 響應(yīng)面法與反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合對益心泰復(fù)方濃縮液的噴霧干燥工藝進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后的工藝參數(shù)為糊精用量19%，藥液相對密度1.12，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速15r·min-1。杜會(huì)茹等[21]以展開劑比例、硅膠量和體積流量為影響因素，使用基于Box-Behnken的響應(yīng)面法對厚樸酚中壓硅膠柱層析純化工藝進(jìn)行考察，最佳條件為展開劑比例50%，硅膠量70g，體積流量30mL/min，厚樸酚質(zhì)量1.1742g。馮玉康等[22]應(yīng)用Box-Behnken設(shè)計(jì)方法對銀杏葉提取物的柱層析精制工藝進(jìn)行考察，并建立了工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)學(xué)模型，結(jié)果顯示使用該方法對柱層析工藝進(jìn)行優(yōu)化穩(wěn)定可行。

(3)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的工藝優(yōu)化方式

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）理念起源于20世紀(jì)70年代，該方法強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量不同通過檢驗(yàn)控制，基于QbD理念的中藥生產(chǎn)過程設(shè)計(jì)有助于加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制、降低生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量。如圖2所示，基于QbD理念的研究方法包括以下環(huán)節(jié)和要素：確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、確定關(guān)鍵物料屬性與工藝參數(shù)、確定設(shè)計(jì)空間等[23]。近年來，在中藥制藥領(lǐng)域基于QbD理念的工藝優(yōu)化研究有較多的報(bào)道。

圖2 QbD研究方法的一般要素

李姿銳等[24]基于QbD理念對于黃芪甲苷PLGA納米粒的處方配比及制備工藝進(jìn)行探討，通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）進(jìn)行優(yōu)化，得到了對應(yīng)的優(yōu)化參數(shù)。畢映燕等[25]在祛寒逐風(fēng)顆粒制備工藝的優(yōu)化研究中，基于QbD理念進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化后的工藝穩(wěn)定可行，關(guān)鍵指標(biāo)符合生產(chǎn)要求。楊艷玲等[26]基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念對經(jīng)典名方桃紅四物湯的提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，以出膏率及主要成分提取率為關(guān)鍵質(zhì)量屬性對于關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行篩選，優(yōu)化后的提取工藝穩(wěn)定，為后續(xù)顆粒劑的研究提供了理論基礎(chǔ)。

(4)基于機(jī)理建模技術(shù)的工藝參數(shù)優(yōu)化方法

過程機(jī)理模型符合第一性原則（First principle），機(jī)理模型根據(jù)物理化學(xué)規(guī)律、質(zhì)量傳遞、能量守恒、流體力學(xué)原理等對研究對象的生產(chǎn)過程行為進(jìn)行準(zhǔn)確的描述和解釋，因此機(jī)理模型又稱為“白箱”模型[27]。苗坤宏等[28]基于流程模擬及過程控制技術(shù)方法對中藥的溶媒回收過程控制結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果顯示QReb/F控制結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的普適性，通過該方法能夠提高控制過程的響應(yīng)遲滯，降低生產(chǎn)成本，為后續(xù)研究提供了理論依據(jù)。李曉鳳等[29]針對余甘子在生產(chǎn)過程中干燥效率低，產(chǎn)品一致性差等問題進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Two-term模型能夠較好的描述余甘子微波-熱風(fēng)分段聯(lián)合干燥的變化過程。與傳統(tǒng)方干燥方法相比，該方法制得的余甘子干燥品的質(zhì)量更佳。陳玉宣等[30]建立了一種基于數(shù)學(xué)模型的實(shí)時(shí)優(yōu)化方法，對中藥的濃縮過程進(jìn)行優(yōu)化，該方法能夠預(yù)測出使經(jīng)濟(jì)效益最大化的濃縮溫度。Liu等[31]對比了5種不同的機(jī)理模型對三七真空帶式干燥過程預(yù)測的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示對數(shù)模型能夠更準(zhǔn)確的描述其生產(chǎn)過程。

(5)基于人工智能技術(shù)的工藝優(yōu)化方法

張欣等[32]基于多目標(biāo)遺傳算法對山藥的真空干燥工藝進(jìn)行探討，結(jié)果顯示基于多目標(biāo)優(yōu)化算法的優(yōu)化結(jié)果相較于響應(yīng)面法的結(jié)果更加合理，在其他指標(biāo)相差不大的情況下將平均干燥速率提升了24.57%。薛啟隆等[33]基于深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)技術(shù)建立了真空帶式干燥的組合工藝參數(shù)決策模型，該模型基于DQN（Deep Q-network）開發(fā)，使用了3000條數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練，結(jié)果顯示該方法能夠根據(jù)生產(chǎn)要求自主進(jìn)行修改決策并給出優(yōu)化路徑。

3.結(jié)論與展望

中藥工業(yè)的技術(shù)裝備目前主要集中在工業(yè)2.0階段，進(jìn)一步將傳統(tǒng)工藝技術(shù)裝備進(jìn)行優(yōu)化和革新將有助于中藥制藥行業(yè)的發(fā)展。首先，本文總結(jié)了中藥制藥過程監(jiān)測技術(shù)的研究進(jìn)展，通過新技術(shù)將復(fù)雜的中藥生產(chǎn)過程可視化能夠提高整體制藥工藝的控制水平。此外，文章綜述了中藥制藥過程參數(shù)優(yōu)化的技術(shù)方法。一方面，通過合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可以幫助進(jìn)行工藝決策進(jìn)而控制產(chǎn)品的最終質(zhì)量；另一方面，過程建模技術(shù)能夠清晰的解釋中藥生產(chǎn)過程中物質(zhì)的傳遞規(guī)律，從而建立工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系。新時(shí)代下，如多維廣譜融合建模技術(shù)、機(jī)器視覺在線監(jiān)測技術(shù)、基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)等先進(jìn)方法學(xué)將幫助中藥制藥的數(shù)字化轉(zhuǎn)型，多技術(shù)交叉融合的中藥制藥過程質(zhì)量控制方法將促進(jìn)未來中藥制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。