茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥的療效分析*

張 強(qiáng)，王秋霞，常 明

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001

新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率逐年攀升，超過(guò)半數(shù)的足月兒在出生后1 周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)黃疸癥狀，在早產(chǎn)兒中黃疸發(fā)生率更是高達(dá)80%［1］。因感染和溶血等原因?qū)е履懠t素生成過(guò)多、代謝障礙而在體內(nèi)積聚，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜及鞏膜黃染，當(dāng)血清膽紅素含量超過(guò)一定濃度時(shí)可透過(guò)血腦屏障，致使腦細(xì)胞代謝異常、腦組織損傷，繼發(fā)膽紅素腦病，嚴(yán)重者遺留永久性神經(jīng)損傷［2］。藍(lán)光照射治療（光療）作為一種無(wú)創(chuàng)治療手段，目前推薦首選治療方法，其對(duì)新生兒黃疸的治療效果得到國(guó)內(nèi)外認(rèn)可。既往認(rèn)為光療近期副作用很少，但近年研究發(fā)現(xiàn)隨著光療時(shí)間的延長(zhǎng)，有誘發(fā)新生兒皮疹、水分丟失、體溫失衡、腹瀉、電解質(zhì)紊亂、生理節(jié)律紊亂等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在超低出生體重兒群體中，高強(qiáng)度光療與死亡等不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)［3-5］。遠(yuǎn)期并發(fā)癥有兒童腫瘤、黑色素痣、過(guò)敏性疾病及癲癇等［6］。因此如何縮短光療時(shí)間、減輕并發(fā)癥并提高退黃疸效果逐漸成為研究熱點(diǎn)。中藥制劑和腸道微生態(tài)制劑已被證實(shí)具有退黃效果，茵梔黃口服液和布拉氏酵母菌散是其中的代表性藥物［7-8］，但目前關(guān)于兩種藥物聯(lián)合光療治療新生兒高膽紅素血癥的效果鮮有報(bào)道。本研究創(chuàng)新性探討茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥的療效，以患兒血清總膽紅素（TSB）水平、臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況和出院后再次光療數(shù)等作為觀察指標(biāo)，并與單純藍(lán)光治療組對(duì)比，為提高臨床療效、減少并發(fā)癥及降低再次入院率提供新的治療思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年6 月—2020 年6 月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的高膽紅素血癥新生兒為研究對(duì)象，患兒家屬對(duì)于本次研究方案知情同意，并簽署相關(guān)同意書，醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已對(duì)本次研究完成審批（審查號(hào)：SWYXLL20191119-14）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：以《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)》［3］作為光療指征確定納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡37～42周，出生體重2 500～4 000g。（2）出生后1 周內(nèi)出現(xiàn)皮膚顯著黃染，以Bhutani 曲線為標(biāo)準(zhǔn)，血清總膽紅素超過(guò)95 百分位數(shù)，其中非結(jié)合膽紅素占80% 以上。（3）Apgar 評(píng)分大于8 分。（4）其他符合光療指征且患兒家屬配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生時(shí)或出生后伴有顱內(nèi)出血、呼吸窘迫、頭顱血腫、咽下綜合征、感染性疾病等。（2）患兒出現(xiàn)嚴(yán)重溶血需換血治療。（3）患兒家屬不能配合治療。最終150例患兒納入研究，采用隨機(jī)數(shù)表法分為A、B兩組，每組各75例。

1.2 研究方法

A 組患兒給予基礎(chǔ)藍(lán)光照射治療：用黑布將患兒眼睛、肛門、會(huì)陰等部位遮擋，暴露身體其余部位，放入藍(lán)光治療箱內(nèi)。以TSB 是否高于222～239 μmol/L（13～14 mg/dL）作為是否開(kāi)始光療標(biāo)準(zhǔn)［3］。B組在A組光療基礎(chǔ)上給予茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌散治療，茵梔黃口服液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020607，生成廠家：北京華潤(rùn)高科天然藥物有限責(zé)任公司，10 mL*6支/盒）每天3次，每次1/3支。布拉氏酵母菌散［批準(zhǔn)文號(hào)：S20150051，生成廠家： BIOCODEX（法國(guó)），0.25 g*6袋/盒］每天1次，每次1袋。兩組患兒均連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組患兒治療效果比較［9］。顯效：黃疸消失或基本消失，TSB 正常或接近正常值。有效：患兒黃疸較治療前改善，TSB 降低。無(wú)效：患兒黃疸癥狀未見(jiàn)明顯消退，精神差，TSB 未降低或者有所升高?？傆行?（有效數(shù)+顯效數(shù)）/總治療例數(shù)×100%。（2）兩組患兒血清TSB 水平比較：在治療前后采集患兒血液，收集血清全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)膽紅素水平。（3）兩組患兒臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間比較：記錄兩組患兒皮膚或鞏膜黃染等臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間。（4）兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：記錄治療期間患兒腹瀉、發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）兩組患兒出院后再次光療發(fā)生情況比較：對(duì)所有患兒進(jìn)行隨訪，記錄兩組患兒出院后再次光療發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般臨床資料情況

兩組患兒性別、出生體重、胎齡等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料情況

2.2 兩組患兒臨床療效情況

兩組患兒臨床療效比較，B 組臨床療效總有效率為96.00%，明顯高于A 組的86.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床療效情況 例（%）

2.3 兩組患兒治療前后TSB水平情況

治療前，兩組患兒TSB 水平組間相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TSB 較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且B 組各指標(biāo)改善程度要顯著優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后TSB水平情況（±s） μmol/L

表3 兩組患兒治療前后TSB水平情況（±s） μmol/L

a表示與治療前相比，P＜0.05。

組別A組（n=75）B組（n=75）t值P值治療前293.5±52.70 309.2±52.07 6.080 0.082治療后189.5±33.5a 168.3±34.5a 3.870 0

2.4 兩組患兒臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間情況

B 組各臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間均較A 組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間情況（±s）

表4 兩組患兒臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間情況（±s）

組別總光療時(shí)間（h）A組（n=75）B組（n=75）t值P值臨床癥狀持續(xù)時(shí)間（d）皮膚或鞏膜黃染7.05±1.85 6.39±1.49 2.430 0.016哭鬧不安3.65±0.90 2.35±0.38 11.524 0 33.79±6.13 30.19±5.46 3.790 0

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況及出院后再次光療發(fā)生情況

治療期間，B 組不良反應(yīng)總發(fā)生數(shù)及出院后再次光療發(fā)生數(shù)顯著低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況及出院后再次光療發(fā)生情況 例（%）

3 討論

近來(lái)一項(xiàng)多中心研究顯示，嚴(yán)重高膽紅素血癥占新生兒收治總數(shù)的2.7%［10］。當(dāng)血清膽紅素水平過(guò)高時(shí)，易并發(fā)膽紅素腦病，致死、致殘率高。在臨床工作中，針對(duì)新生兒高膽紅素血癥有光療、藥物治療、換血治療等多種治療措施，其中光療是首選治療措施［11-13］。但結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間采用光療，易誘發(fā)新生兒生理節(jié)律紊亂、皮疹、電解質(zhì)失衡、脫水、發(fā)熱等不良反應(yīng)。如何縮短光療時(shí)間及減輕不良反應(yīng)是目前的研究熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)連續(xù)治療5 d 后，B 組總有效率顯著高于A 組；B 組TSB 水平改善程度要顯著優(yōu)于A 組。這提示，在藍(lán)光治療基礎(chǔ)上，加用茵梔黃口服液及布拉氏酵母菌散可作為輔助治療措施進(jìn)一步降低患兒TSB 水平、提高療效。Armanian 等［14］對(duì)足月黃疸新生兒研究發(fā)現(xiàn)，在光療的基礎(chǔ)上給予患兒益生菌口服治療，TSB 降低程度顯著大于單純接受光療治療患兒，與Liu等［15］研究結(jié)果一致。王乾等［16］在茵梔黃口服液治療新生兒高膽紅素血癥的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌，結(jié)果提示可以顯著降低黃疸的程度，且可使轉(zhuǎn)鐵蛋白，心肌酶譜和血清膽紅素明顯改善，并提升治療有效率。在中醫(yī)學(xué)中，新生兒高膽紅素血癥也被稱為“胎黃”，主要由孕母內(nèi)蘊(yùn)濕熱傳給胎兒［17］。而茵梔黃是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中治療新生兒高膽紅素血癥的有效方劑［18-19］，方劑組方主要有茵陳篙、梔子、黃芩、金銀花等。梔子性味苦寒，以涼血除煩、瀉火清熱見(jiàn)長(zhǎng)，主治黃疸、熱病等，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)梔子有抗炎、利膽、保肝功效，可抑制自由基生成，還可使酶的活性增強(qiáng)，促進(jìn)膽紅素代謝，降低血清內(nèi)總膽紅素水平，減輕肝損［20］。茵陳蒿性味苦、辛，微寒，有褪黃利濕、清熱解毒療效，其主要化學(xué)成分有黃酮類、香豆素類等，具有較強(qiáng)的抗氧化能力，能夠抑制黃疸患兒體內(nèi)的氧化反應(yīng)，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性，緩解病情。金銀花可補(bǔ)虛療風(fēng)、清熱解毒，黃岑可瀉火解毒、清熱燥濕，諸藥合效，有褪黃保肝、清熱解毒效果。有研究提示，腸道內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）數(shù)量和活性對(duì)膽紅素代謝具有重要影響，布拉氏酵母菌散可調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道微生態(tài)，降低腸道內(nèi)β-GD 活性，對(duì)于腸道結(jié)合膽紅素的分解發(fā)揮抑制效應(yīng)，此外，布拉氏酵母菌散還可通過(guò)增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)促進(jìn)排便，從而促進(jìn)膽紅素的排出［21］。結(jié)合本研究結(jié)果，分析茵梔黃口服液及布拉氏酵母菌散能提高臨床療效及改善TSB水平，可能與以上機(jī)制有關(guān)。

本研究中B 組各臨床癥狀持續(xù)時(shí)間及總光療時(shí)間均較A 組時(shí)間短。田彩蝶等［22］對(duì)茵梔黃口服液治療新生兒高膽紅素血癥的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析后指出，茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)療法治療新生兒高膽紅素血癥具有協(xié)同作用，黃疸消退快、臨床癥狀改善顯著、治療有效率高，且不良反應(yīng)輕微，明顯優(yōu)于單純常規(guī)治療。作為腸道微生態(tài)制劑，布拉氏酵母菌散能夠改善腸道微生態(tài)［23］，預(yù)防腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生，可作為茵梔黃輔助用藥。布拉氏酵母菌能夠耐受胃酸，顯著抑制腸道內(nèi)腸球菌、大腸桿菌增殖，提高雙歧桿菌、鏈球菌菌落水平［24］。而雙歧桿菌作為益生菌不僅有助于維持腸道微生態(tài)，還可促進(jìn)結(jié)合膽紅素的還原及排出［25］。唐煒等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在光療基礎(chǔ)上輔以布拉氏酵母菌治療，不僅能夠促進(jìn)黃疸消退，并對(duì)黃疸復(fù)發(fā)具有較好預(yù)防效果，通過(guò)糞便菌群分析推測(cè)可能與布拉氏酵母菌改善患兒腸道菌群分布相關(guān)。

本次研究中B 組腹瀉等總不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)亦顯著低于A 組。腹瀉、發(fā)熱、皮疹是光療較為常見(jiàn)不良反應(yīng)，并且既往研究［27］指出，單獨(dú)采用茵梔黃口服液后患兒腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率增加，因此本研究同時(shí)給予B 組茵梔黃口服液聯(lián)合腸道微生態(tài)制劑—布拉氏酵母菌散治療。結(jié)果顯示，B 組腹瀉等并發(fā)癥發(fā)生數(shù)明顯低于A 組，縮短了總光療時(shí)間，且再次入院光療數(shù)也明顯減少。推測(cè)由于聯(lián)合用藥，茵梔黃口服液和布拉氏酵母菌散均可以降低血清膽紅素水平及減輕臨床癥狀，且布拉氏酵母菌散可以減輕腹瀉等臨床不良反應(yīng)。

綜上所述，茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌散輔助治療新生兒高膽紅素血癥效果滿意，可顯著改善患兒病情，縮短光療時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率低。