來那度胺聯(lián)合VD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的影響

崔亞君

開封市人民醫(yī)院血液科，河南 開封 475000

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是骨髓漿細(xì)胞克隆性增生導(dǎo)致的血液系統(tǒng)惡性疾病，該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染等有關(guān)［1］，具有自然病程進(jìn)展快、易復(fù)發(fā)、治療手段少、預(yù)后差的特點(diǎn)［2］，此病患者可發(fā)生嚴(yán)重骨痛、高鈣血癥、貧血、腎臟損傷等并發(fā)癥，從而可危及其生命安全［3-4］。目前，其發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中位居前列，隨著我國社會(huì)老齡化，其發(fā)病率也在逐年上升。近年來，蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，大大提高了MM 患者的生存質(zhì)量。目前，MM 的治療措施包括化療、造血干細(xì)胞移植（HSCT）及靶向治療，但化療HSCT 配型困難、費(fèi)用高，故大多數(shù)患者以化療為主要治療方案，但化療不良反應(yīng)較多，且后期易導(dǎo)致耐藥性［5］。近年來發(fā)現(xiàn)雷利度胺通過調(diào)節(jié)免疫功能、抑制血管新生來治療MM［6-7］?；诖?，本研究旨在探討雷利度胺聯(lián)合VAD 方案對(duì)MM 患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月—2020 年1 月開封市人民醫(yī)院收治的20例MM 患者臨床資料，采用雙盲法抽簽分成觀察組和對(duì)照組，將使用來那度胺聯(lián)合VD 方案治療的10 例患者納入觀察組，將使用VD 方案治療的10 例患者納入對(duì)照組。觀察組男8 例，女2 例；年齡45～70 歲，平均年齡（60.48±7.31）歲；Durie-Salmon 分期ⅡA1 例、ⅡB4 例、ⅢA3 例、ⅢB2 例。對(duì)照組男7 例，女3 例；年齡45～70歲，平均年齡（60.51±7.28）歲；Durie-Salmon 分期ⅡB5例、ⅢA3例、ⅢB2例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患 者 均 經(jīng) 病 理 學(xué)、 影 像 學(xué)等 檢 查 確 診，符 合中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)制定的《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）》［8］中MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，Durie-Salmon 國 際 標(biāo) 準(zhǔn) 分 期為Ⅱ-Ⅲ期 患者，對(duì) 研 究 知 情 并 簽 訂同 意 書［9］；②均在樣本醫(yī)院確診且為初治患者；③臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾?。虎诤喜?yán)重感染性疾?。虎酆喜?yán)重感染性疾??；④合并其他血液系統(tǒng)疾病；⑤存在精神異?；?qū)χ委煹囊缽男暂^差；⑥對(duì)本研究中使用的藥物過敏。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 使用來那度胺聯(lián)合VD 方案治療：在治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20190814，規(guī)格：1 mg）1.3 mg/m2/次，在治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 天d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，為患者口服地塞米松片（安徽長江藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20170726，規(guī)格：0.75 mg）20 mg；同時(shí)口服來那度胺膠囊（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20180619，規(guī)格：25 mg），25 mg/次，1 次/d。28 d 為1 個(gè)治療周期，治療4個(gè)周期。

1.3.2 對(duì)照組 單用VD 方案治療，藥物使用方法、治療周期同觀察組一致。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）比較治療前、治療4 周期后兩組患者血中血紅蛋白（Hb）、骨髓漿細(xì)胞。采用比色法檢測Hb含量；經(jīng)骨髓涂片后觀察并記錄骨髓漿細(xì)胞。（2）于治療前、治療4 周期后抽取患者早晨空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀（艾森生物（杭州）有限公司，NovoCyte D1040 流式細(xì)胞儀）用間接免疫熒光法檢測患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群［CD4+、CD8+、CD4+/CD8+］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于球?qū)ΨQ檢驗(yàn)結(jié)果不符合協(xié)方差矩陣球?qū)ΨQ條件（P＜0.05）的數(shù)據(jù)資料，采用Greenhouse-Geisser 校正。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細(xì)胞情況

經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療前，兩組患者Hb、骨髓漿細(xì)胞水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周期后，兩組患者Hb 含量均升高，骨髓漿細(xì)胞水平均降低，而且觀察組變化幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細(xì)胞情況（±s）

表1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細(xì)胞情況（±s）

a表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

組別治療前觀察組(n=10）對(duì)照組（n=10）t值P值治療后觀察組(n=10）對(duì)照組（n=10）t值P值Hb（g/L）骨髓漿細(xì)胞（%）82.51±5.37 82.61±5.24 0.084 0.933 47.10±10.56 47.23±10.52 0.055 0.956 96.43±5.18a 89.51±5.10a 6.018＜0.001 21.23±8.52a 26.29±8.08a 2.723＜0.001

2.2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況

治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 周期后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組變化幅度大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況（±s）

表2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況（±s）

a表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

組別治療前觀察組(n=10）對(duì)照組（n=10）t值P值治療后觀察組(n=10）對(duì)照組（n=10）t值P值CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+32.28±4.11 32.25±4.18 0.032 0.974 40.37±5.34 40.31±5.28 0.051 0.960 79.96±7.43 80.00±7.51 0.024 0.981 40.28±4.37a 36.41±4.26a 4.008＜0.001 31.45±4.64a 35.05±4.07a 3.682＜0.001 128.08±6.38a 103.88±7.29a 15.821＜0.001

3 討論

MM是以骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生為特征的疾病，骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖導(dǎo)致，分泌大量免疫球蛋白，進(jìn)而引發(fā)一系列病理變化，使人骨質(zhì)遭到嚴(yán)重破壞，進(jìn)而引發(fā)腎功能不全，影響人體免疫功能。 作為人類發(fā)病率較高的血液系統(tǒng)惡性疾病，化療是目前主要的治療方式，選擇聯(lián)合用藥方案可增加藥物效果，提高疾病緩解率。

近年來，新型靶向藥物在治療多發(fā)性骨髓瘤方面得到了廣泛的應(yīng)用，并顯現(xiàn)出良好的療效。硼替佐米是一種針對(duì)骨髓瘤的新型靶向藥物。此藥屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。主要成分為人工合成的硼酸二肽化合物，可抑制核因子κB 活性，使腫瘤標(biāo)志物水平下降，使得對(duì)地塞米松產(chǎn)生耐藥性的骨髓瘤細(xì)胞得以凋亡，提高藥物對(duì)病灶的敏感性；同時(shí)，該藥物還能與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體，使得腫瘤細(xì)胞增殖基因的表達(dá)受到抑制，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞分化及增殖，促使癌細(xì)胞凋亡。 有學(xué)者認(rèn)為，骨髓微環(huán)境下，硼替佐米可抑制腫瘤細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，使藥物敏感性得到維持。藥理學(xué)研究表明，硼替佐米可抑制泛素特異性蛋白酶的活性，導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)蛋白發(fā)生降解，從而可阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［9］。相關(guān)的研究指出，硼替佐米可逆轉(zhuǎn)人體對(duì)左旋苯丙氨酸氮芥、多柔比星及地塞米松等藥物的耐藥性。蛋白酶體抑制劑是治療MM 的里程碑式藥物，以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的化療方案極大地提高了MM 患者的緩解率與生存率。 SONNEVELD 等［10］的結(jié)果顯示，加入硼替佐米的PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案對(duì)比沒有硼替佐米的VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）組在CR 率（31.0%VS 15.0%）和無進(jìn)展生存期（PFS）（35 個(gè)月VS 28 個(gè)月）方面均具有明顯優(yōu)勢；DURIE 等［11］研究顯示，硼替佐米聯(lián)合來那度胺、地塞米松（VRD）更能顯著提高患者緩解率與生存率，ORR為82%，中位OS 為75 個(gè)月；PALUMBO 等［12］結(jié)果顯示，DARA、硼替佐米和地塞米松三聯(lián)治療組ORR為82.9%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為60.7%。基于大量的臨床實(shí)驗(yàn)，以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案已經(jīng)成為MM 的一線治療。聯(lián)用來那度胺與硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤可顯著改善患者的免疫功能，減輕其體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)其康復(fù)。來那度胺是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑。此藥可通過刺激T 細(xì)胞來促進(jìn)IL-2 的分泌，從而可起到免疫調(diào)節(jié)作用。有研究指出，來那度胺可抑制細(xì)胞因子的合成，降低骨髓細(xì)胞的耐藥性，從而可促進(jìn)骨髓細(xì)胞的凋亡。

大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，VD 方案是MM 常用治療方案，MM 患者年齡較大，且心、肺、腎等重要臟器的生理功能較差，對(duì)VD 方案的耐受性較差，故需尋求一種更好的治療方案來提高M(jìn)M的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療4 周期后，兩組Hb 含量及CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，骨髓漿細(xì)胞及CD8+水平均降低，且觀察組變化幅度更大，表明MM 患者采用來那度胺聯(lián)合VD 方案治療可以降低骨髓病態(tài)漿細(xì)胞含量，改善貧血，糾正T 淋巴細(xì)胞紊亂。分析原因在于，來那度胺是一種新型抗腫瘤靶向藥物，對(duì)MM 的主要作用機(jī)制分為免疫方面和非免疫方面。免疫方面為該藥物可以促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖和自然殺傷細(xì)胞（NK），從而增加CD4+細(xì)胞對(duì)非己組織的監(jiān)視及CD8+和NK 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用［13-15］。非免疫方面為該藥物可拮抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進(jìn)血管生成作用，從而減少骨髓內(nèi)微血管增生現(xiàn)象及瘤細(xì)胞血供，降低瘤細(xì)胞分裂增殖速度及其對(duì)骨質(zhì)的破壞［14-16］。VD 方案聯(lián)合來那度胺治療可發(fā)揮協(xié)同作用，共同使患者體內(nèi)漿細(xì)胞含量減少，從而改善骨髓造血微環(huán)境，使Hb增多，糾正貧血［2，17］。

綜上所述，MM患者采用來那度胺聯(lián)合VD方案治療可以降低骨髓病態(tài)漿細(xì)胞含量，改善Hb 水平，糾正T 淋巴細(xì)胞紊亂，促進(jìn)患者康復(fù)，療效顯著。