編委推薦

編委推薦

Cell | 基因治療領(lǐng)域重大突破：新型類病毒載體eVLPs實現(xiàn)治療性大分子的高效遞送

基因編輯元件的安全、高效遞送是基因治療領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸之一。出于安全性的考量，相比于遞送編碼功能元件的DNA，提升相應(yīng)功能蛋白或者核糖核蛋白(ribonucleoproteins, RNPs)的遞送效率更為關(guān)鍵。類病毒顆粒 (virus-like particles, VLPs)具備靶向遞送RNPs的潛力；但是現(xiàn)有遞送效率下，RNPs的編輯效率達(dá)不到疾病治療所需的水平。近期，美國哈佛大學(xué)David Liu團(tuán)隊發(fā)表了能夠高效遞送不同編輯元件復(fù)合體的工程化VLPs遞送載體 (engineered VLPs, eVLPs) (2022年1月11日在線發(fā)表，doi：10.1016/j.cell.2021.12.021)。eVLPs在遞送治療性大分子的優(yōu)勢體現(xiàn)在：(1)突破了之前VLPs載體在蛋白的裝載、釋放和定位中的瓶頸；(2)在不同類型的小鼠和人類細(xì)胞中實現(xiàn)了高效率的遞送和編輯，其遞送的堿基編輯器對小鼠肝臟中高達(dá)63%的細(xì)胞實現(xiàn)了有效編輯，比同樣條件下的VLP高26倍；(3)通過遞送堿基編輯器，成功改善了遺傳性失明小鼠的視覺；(4)體外或體內(nèi)遞送中均未檢測到脫靶，相比于其他遞送體系，其安全性更好。綜上所述，eVLPs作為RNPs等大分子的遞送載體，其靶向性、效率和安全性均處于領(lǐng)先水平，在疾病治療領(lǐng)域具備廣泛的應(yīng)用前景?！鐾扑]人：簡六梅，嚴(yán)建兵

Frontiers in Genetics | 解密中國西南地區(qū)苗瑤語人群獨特的遺傳結(jié)構(gòu)與適應(yīng)性歷史

探索精細(xì)的遺傳結(jié)構(gòu)背景和解析現(xiàn)代人群特殊環(huán)境適應(yīng)性機(jī)制是群體和臨床基因組學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。近日，廈門大學(xué)人類學(xué)研究所王傳超教授、何光林副研究員聯(lián)合國內(nèi)多家合作單位，率先報道并系統(tǒng)刻畫了中國西南地區(qū)廣泛存在的一種早期被遺傳學(xué)研究忽略的遺傳支系，該遺傳成分廣泛存在于云貴高原及周邊苗瑤語人群中(2022年1月3日在線發(fā)表，doi: 10.3389/fgene.2021.815160)。該研究通過人類學(xué)田野調(diào)查采樣，收集了中國西南地區(qū)苗瑤語土著人群唾液樣本，利用超過70萬SNP芯片進(jìn)行分型。進(jìn)一步整合全球約3千例古今族群參考基因組數(shù)據(jù)，通過基于共享等位基因數(shù)目及共享單倍型片段等經(jīng)典的群體基因組學(xué)分析手段進(jìn)行了古今族群基因組學(xué)對比分析，發(fā)現(xiàn)了苗瑤語人群擁有一種特殊的遺傳多樣性分布模式。該團(tuán)隊進(jìn)一步基于延伸單倍型塊(extended haplotype homogeneity, EHH)等自然選擇相關(guān)分析揭示了該種特殊的遺傳多樣性模式形成了中國西南地區(qū)環(huán)境適應(yīng)性獨特的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。同時，該研究重點梳理了過去20年間中國人群基因組遺傳多樣性研究進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)規(guī)模性的開展基于人類學(xué)田野采樣的遺傳學(xué)研究有助于全面地理清中國族群的遺傳多樣性分布模式，同時也有助于促進(jìn)更加深入地理解疾病健康相關(guān)表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。基于中國豐富的民族、語言及文化多樣性背景，該研究團(tuán)隊發(fā)起了基于全基因組深度測序的中國人群遺傳多樣性調(diào)查的萬人基因組計劃(10K Chinese Population Genomic Diversity Project, 10K-CPGDP)。該計劃旨在基于利用全基因組測序技術(shù)和規(guī)模性的古今族群田野采樣，繪制覆蓋度更高、代表性更強(qiáng)的中國人群遺傳多樣性圖譜。該計劃更加側(cè)重于解析中國民族語言特異性大但人口基數(shù)偏少的非都市人群的遺傳演化歷史及疾病健康等表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)合古今族群的基因組學(xué)數(shù)據(jù)，深入解析現(xiàn)代族群的起源、遷徙、混合及演化歷史。■推薦人：謝小冬

National Science Review | 新冠的兩個疫情起始點—亞洲與歐洲間的并行與競爭

新冠病毒起源和擴(kuò)散的研究對于國際國內(nèi)的防疫防控均極為重要。近日中山大學(xué)吳仲義、中國科學(xué)院昆明動物研究所張亞平團(tuán)隊指出，自新冠疫情伊始，由于新冠病毒的持續(xù)進(jìn)化，形成了多個主流毒株相互競爭、相互取代的勢態(tài)(2021年12月11日在線發(fā)表，doi: 10.1093/nsr/nwab223)。第一波主流毒株，其S蛋白帶有D614G的標(biāo)志性突變，即第614位的氨基酸由酸性的天冬氨酸變?yōu)榱酥行缘母拾彼帷＿@一毒株同時也帶有另外三個突變，簡稱DG組突變，2019 年9月在意大利首次被發(fā)現(xiàn)，并在2020年初疫情初始階段，成為歐洲流行的主要毒株。因為DG組突變在2020年初在亞洲包括中國均極為罕見，因此新冠疫情的爆發(fā)最初或許有兩個起始點，分別在亞洲與歐洲。雖然亞洲地區(qū)的毒株最早開始散播，但是在2020年4月之后，歐洲地區(qū)的DG病毒毒株很快取代了亞洲地區(qū)的本土毒株。在此之后新出現(xiàn)的主流病毒毒株，均是從DG病毒毒株持續(xù)進(jìn)化而來，比如Delta病毒毒株。■推薦人：李海鵬

Science | 遺傳和功能證據(jù)將B4GALT1中的錯義變異與低密度脂蛋白和纖維蛋白原的降低相關(guān)聯(lián)

血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和纖維蛋白原的升高是心血管疾病(CVD)發(fā)生的獨立危險因素。美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院May Montasser團(tuán)隊的研究人員發(fā)現(xiàn)在阿米什人中富含的β-1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1 (B4GALT1)的錯義變體(p.Asn352Ser)與血液中LDL-C和纖維蛋白原的降低相關(guān)(2021年12月3日發(fā)表，doi: 10.1126/science.abe0348)。研究人員對544,955名受試者基于基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基因的錯義突變與冠狀動脈疾病的減少有關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)與野生型蛋白相比，突變蛋白的半乳糖基轉(zhuǎn)移酶活性降低了50%。此外，人血清的N聯(lián)聚糖分析也發(fā)現(xiàn)絲氨酸352等位基因與載脂蛋白B100、纖維蛋白原、免疫球蛋白G和轉(zhuǎn)鐵蛋白這些蛋白的半乳糖基化和唾液酸化的降低相關(guān)。研究人員還構(gòu)建了353Ser敲入小鼠，結(jié)果顯示LDL-C和纖維蛋白原的降低，這與在人群中的表型是一致的。綜上，該研究結(jié)果揭示了基因和蛋白質(zhì)糖基化在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和纖維蛋白原水平中的重要作用，并提供了靶向調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)半乳糖基化來治療和預(yù)防CVD的可能。■推薦人：陳俏利，陳帥

Science | 不同遺傳祖先人群對病毒感染的響應(yīng)具有高度細(xì)胞特異性

人類對傳染病的易感性不同，部分原因是感染后的免疫反應(yīng)不同。近日，美國芝加哥大學(xué)Luis B. Barreiro研究組在發(fā)文題為Genetic ancestry effects on the response to viral infection are pervasive but cell type specific，揭示了不同遺傳祖先的人群對于病毒感染的細(xì)胞特異性響應(yīng)(2021年11月25日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abg0928)。該文章將歐洲與非洲遺傳祖先來源的外周血單核細(xì)胞在體外進(jìn)行甲型流感病毒感染實驗，將感染后的樣品進(jìn)行單細(xì)胞RNA-seq測序及個體的全基因組測序。文章鑒定了1949個遺傳祖先群體相關(guān)的差異表達(dá)基因(population differentially expressed, popDE), 而且遺傳祖先對于基因表達(dá)的影響具有高度的細(xì)胞特異性。研究同時發(fā)現(xiàn)非洲和歐洲血統(tǒng)個體之間差異表達(dá)的基因在與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)的基因中富集存在，這與通過遺傳祖先分析觀察到的非裔美國人和歐洲裔美國人之間存在COVID-19易感性差異的潛在影響一致。該研究不僅對流感病毒的感染診治具有潛在的臨床意義，也對研究現(xiàn)在大流行的SARS-CoV-2病毒的人群病毒反應(yīng)時間和幅度、感染病毒后疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度提供了新的思考?！鐾扑]人：何順民

Nature Cell Biology | 組蛋白H3K9甲基化通過限定轉(zhuǎn)錄因子功能維持組織的結(jié)構(gòu)及功能完整性

組蛋白H3第9位賴氨酸存在多種甲基化修飾(單H3K9me1、雙H3K9me2和三甲基化H3K9me3)，介導(dǎo)了基因及轉(zhuǎn)座子沉默和異染色質(zhì)形成，是基因表達(dá)負(fù)向調(diào)控的重要因素。然而，H3K9甲基化如何影響特定基因而調(diào)控正常發(fā)育仍有待闡明。瑞士弗雷德里克–米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所Susan Gasser團(tuán)隊報道了H3K9甲基化修飾在維持秀麗線蟲肌肉組織的結(jié)構(gòu)和功能完整性中的重要作用和分子調(diào)控過程(2021年11月23日發(fā)表，doi: 10.1038/s41556-021- 00776-w)。該研究為理解H3K9me的發(fā)育功能提供了兩方面有益線索：第一，細(xì)胞存在多種補償機(jī)制可緩沖H3K9甲基化修飾異常。缺失H3K9me3后，H3K9me2可繼續(xù)發(fā)揮基因沉默功能；而喪失全部H3K9me1,2,3后，雖然染色質(zhì)可及性(chromatin accessibility)得以增加，但其與基因的異?；罨療o必然聯(lián)系，很大程度取決于是否存在可激活該基因的轉(zhuǎn)錄因子。第二，胚胎發(fā)育過程對于基因的異位和異時表達(dá)具有極高的耐受性，雖然眾多基因在缺失H3K9me1,2,3后發(fā)生了表達(dá)升高和提前，胚胎發(fā)育整體受到的影響微乎其微。然而，通過對肌肉組織結(jié)構(gòu)完整性的分析，該研究提示H3K9甲基化介導(dǎo)的抑制基因異?；虍愇槐磉_(dá)可能在組織器官穩(wěn)定性維持中發(fā)揮重要作用。上述發(fā)現(xiàn)有助于更為客觀全面地認(rèn)知H3K9甲基化在體內(nèi)發(fā)育中的功能?！鐾扑]人：杜茁

Nature | HUSH complex－宿主基因組入侵的防御系統(tǒng)

為了對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒、內(nèi)源性轉(zhuǎn)座子等觸發(fā)的DNA遺傳元件入侵宿主，真核生物能主動識別這些“外源”DNA并通過染色質(zhì)修飾等方式抑制其轉(zhuǎn)錄。人類沉默復(fù)合物(human silencing hub complex, HUSH complex)通過組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化(H3K9me3)的染色質(zhì)修飾抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒以及人類逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1。近日，英國劍橋大學(xué)Marta Seczynska等首次闡明HUSH complex能廣泛地識別無內(nèi)含子的長轉(zhuǎn)基因DNA元件并抑制其轉(zhuǎn)錄(2021年11月18日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021- 04228-1)。作者揭示，無內(nèi)含子的cDNA，包括逆轉(zhuǎn)錄的cDNA、轉(zhuǎn)染的cDNA質(zhì)粒等，因逆轉(zhuǎn)錄病毒和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的特征被識別為入侵的DNA，以此作為區(qū)分外源和宿主DNA的依據(jù)，從而實現(xiàn)由HUSH complex保護(hù)基因組免受非自身DNA的侵害。此項研究揭示了一種宿主針對廣泛的DNA入侵的監(jiān)視系統(tǒng)HUSH complex, 并解釋其如何實現(xiàn)在避免宿主基因不適當(dāng)抑制的同時，對抗入侵的可遺傳元件，實現(xiàn)基因組的即時保護(hù)?！鐾扑]人：岑山

Nature |利用古DNA樣本確定現(xiàn)代馬的起源和傳播

馬的馴化改變了人類長距離遷徙與戰(zhàn)爭的形式。但是，現(xiàn)代家馬的起源時間和地點一直存在爭議，因為與牛等其他牲畜不同，很難區(qū)分遺骸是屬于家馬還是野生馬。為了找到現(xiàn)代家馬的故鄉(xiāng)，法國圖盧茲第三大學(xué)Ludovic Orlando領(lǐng)導(dǎo)的研究小組收集了來自此前認(rèn)為的可能的馬馴化區(qū)域，包括伊比利亞、安納托利亞，以及亞歐西部和中亞草原的共273份古代馬的遺骸(2021年10月20日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-04018-9)。通過分析從這些古代遺骸中分離的DNA，研究人員發(fā)現(xiàn)伏爾加河—頓河下游地區(qū)是家馬的馴化中心。大約4200年前，游牧民族的騎馬遷徙和輪輻戰(zhàn)車的使用支持著這些新馴化的家馬從起源地向亞歐大陸迅速擴(kuò)張，在此后的500年取代了亞歐大陸幾乎所有當(dāng)?shù)伛R的品種。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，和基因在馴化中受到了很強(qiáng)的選擇，這兩個基因的改變可以增加馬的服從性抗壓力能力，并為馬提供更強(qiáng)壯的背部，這些特征也許是家馬成功擴(kuò)張的關(guān)鍵。該研究否定了距今5000年前印歐語系民族向歐州快速擴(kuò)張與騎馬相關(guān)的傳統(tǒng)考古學(xué)觀點，為研究人類遷徙和不同文化之間的形成提供了新的見解。■推薦人：趙學(xué)博，魯非