妊娠期急性脂肪肝圍產(chǎn)兒預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)價(jià)值*

劉海霞，石月陽(yáng)，孟金來(lái)

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院產(chǎn)科，濟(jì)南 250021；2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院產(chǎn)科，濟(jì)南 250021)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)是一種罕見(jiàn)的產(chǎn)科急癥,易發(fā)生在妊娠晚期或分娩初期，可對(duì)母兒生命安全造成嚴(yán)重威脅。隨著對(duì)AFLP認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)步，母兒死亡率明顯下降，但AFLP仍會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的母兒圍產(chǎn)期不良結(jié)局。本研究通過(guò)回顧分析AFLP患者圍產(chǎn)兒的不良預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，并分析其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后改善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2000年1月1日至2020年12月31日山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院產(chǎn)科共收治AFLP患者及其相對(duì)應(yīng)新生兒信息55例，其中7例新生兒存活但因?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)不全未納入分組統(tǒng)計(jì)分析，最終納入48例患者。

1.2 研究方法 AFLP采用Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，符合以下6項(xiàng)或以上,并排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、中毒和妊娠并發(fā)其他肝病即可診斷(表1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他妊娠合并癥和并發(fā)癥。收集患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以及新生兒預(yù)后結(jié)局臨床資料。根據(jù)圍產(chǎn)兒預(yù)后分組：預(yù)后不良組(死胎/死產(chǎn)/Apgar評(píng)分≤7分)，預(yù)后良好組(Apgar評(píng)分>7分)。新生兒Apgar評(píng)分由新生兒科及產(chǎn)科醫(yī)師共同進(jìn)行評(píng)估。將圍產(chǎn)兒預(yù)后良好組和預(yù)后不良組有差異的AFLP患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入單因素logistic回歸分析，將單因素logistic回歸分析中有差異的指標(biāo)再納入多因素logistic回歸分析，建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo) 患者臨床參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)，包括尿蛋白、谷丙轉(zhuǎn)移酶、谷草轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、總膽紅素、白蛋白、肌酐、尿素氮、血糖、白細(xì)胞、血小板等。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床表現(xiàn) 48例AFLP患者中，預(yù)后良好34例，預(yù)后不良14例。預(yù)后不良組14例中，死胎13例，死產(chǎn)1例，死產(chǎn)病例系入院時(shí)胎心已異常，60～80次/min。預(yù)后良好和不良組的平均診斷孕周分別為(36.2±2.5)周和(35.2±3.5)周。兩組母體均有不同程度的前驅(qū)癥狀，發(fā)病天數(shù)1～30天，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)嘔吐、煩渴/多尿、腹痛癥狀。兩組的癥狀與圍產(chǎn)兒預(yù)后結(jié)局并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者均未表現(xiàn)出肝性腦病(表2)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 兩組的白細(xì)胞(P=0.006)、總膽紅素(P<0.001)、肌酐(P<0.001)、PT(P<0.001)、APTT(P<0.001)、INR(P<0.001)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 斯旺西診斷標(biāo)準(zhǔn)(Swansea Criteria)

表2 AFLP圍產(chǎn)兒臨床參數(shù)的比較

2.3 AFLP患者圍產(chǎn)兒預(yù)后危險(xiǎn)因素分析 單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞(P=0.014)、總膽紅素(P=0.003)、肌酐(P=0.003)、PT(P=0.001)、INR(P=0.002)、APTT(P=0.001)為AFLP圍產(chǎn)兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

2.4 AFLP患者圍產(chǎn)兒預(yù)后分析模型的建立及評(píng)估 將白細(xì)胞、INR、PT、總膽紅素、肌酐、APTT納入多因素logistic回歸分析，將上述因素校正后，建立AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后預(yù)測(cè)模型，并以ROC曲線評(píng)估AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效率。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，APTT(P=0.038)為AFLP圍產(chǎn)兒死亡的危險(xiǎn)因素(OR=1.066,95%CI為0.815～0.998);該模型的ROC曲線下面積為0.876，靈敏度為92.9%，特異度為85.3%，陰性預(yù)測(cè)值為72.22%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96.67%(圖1)。

圖1 AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后預(yù)測(cè)ROC曲線

3 討 論

AFLP好發(fā)于妊娠后期及分娩初期,其發(fā)病率約為1/7000～1/20000，但母兒死亡率高，嚴(yán)重威脅母兒生命安全[2-3]。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，AFLP死亡率波動(dòng)于1.8%～18%,而圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá)約9%～23%[4]。本研究AFLP圍產(chǎn)兒死亡率達(dá)25.45%，可能因我院為省級(jí)危重孕產(chǎn)婦救治中心。AFLP的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究清楚。目前較為認(rèn)可的機(jī)制即線粒體脂肪酸氧化障礙、妊娠期母體內(nèi)激素影響以及一些藥物和毒素作用。研究表明，初產(chǎn)婦、多胎妊娠、男性胎兒、妊娠合并其他肝臟疾病、既往AFLP病史及子癇前期是AFLP發(fā)病的高危因素[5-8]。而AFLP患者圍產(chǎn)兒死亡高危因素目前研究較少。

本研究采用國(guó)際公認(rèn)的最敏感的Swansea標(biāo)準(zhǔn)診斷AFLP[1]。AFLP患者臨床癥狀與圍產(chǎn)兒預(yù)后未見(jiàn)相關(guān)性，死胎/死產(chǎn)孕婦并無(wú)AFLP之外特殊癥狀，甚至大部分孕婦胎動(dòng)減少癥狀并不明顯，而是因消化道癥狀就診發(fā)現(xiàn)死胎。肝性腦病是由嚴(yán)重肝病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病癥，肝性腦病作為急性肝衰竭患者血氨升高和肝功能受損最直接的并發(fā)癥，是肝病患者的死因之一。本研究中所有產(chǎn)婦并未出現(xiàn)肝性腦病。Cheng等[9]認(rèn)為男胎和經(jīng)陰分娩是胎死率的風(fēng)險(xiǎn)因素，但Wang等[4]研究中肝性腦病與死胎相關(guān)，并認(rèn)為與男胎和經(jīng)陰分娩無(wú)關(guān)。本研究中并未發(fā)現(xiàn)肝性腦病與死胎有關(guān)，可能與樣本量或非多中心研究相關(guān)。

本研究通過(guò)t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)兒不良預(yù)后與白細(xì)胞、總膽紅素、肌酐、INR、PT、APTT相關(guān)。logistic單因素回歸分析證實(shí),白細(xì)胞、總膽紅素、肌酐、PT、INR、APTT是AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前有研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)的APTT是死胎率風(fēng)險(xiǎn)因素[10]，但該風(fēng)險(xiǎn)因素并未得到廣泛證實(shí)。Wang等研究中，單因素回歸分析顯示延長(zhǎng)的APTT是死胎率風(fēng)險(xiǎn)因素，但多因素分析其并無(wú)陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。

用基于肝性腦病和血小板減少構(gòu)建的胎兒死亡率預(yù)測(cè)新模型與MELD預(yù)測(cè)胎兒死亡率模型相比較，發(fā)現(xiàn)此新模型更準(zhǔn)確(AUC分別為0.893和0.694)、更敏感、特異性高，所需變量更少。本研究應(yīng)用多因素logistic回歸分析證實(shí)，AFLP圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局與APTT延長(zhǎng)相關(guān)，并依此建立ROC，表明APTT在預(yù)測(cè)AFLP圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局中具有重要價(jià)值。但本研究具有一定局限性，AFLP發(fā)病率很低，AFLP患者死胎或死產(chǎn)納入本研究的病例數(shù)量就更有限；我院雖為本省重癥產(chǎn)婦救治中心，但本研究并非多中心病歷采集。因此，本研究建立的AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后預(yù)測(cè)模型尚需要大量臨床病例驗(yàn)證。

綜上所述，通過(guò)對(duì)AFLP患者臨床資料的分析，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、總膽紅素、肌酐、PT、INR、APTT為AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；通過(guò)多因素分析，APTT在預(yù)測(cè)AFLP圍產(chǎn)兒預(yù)后中具有重要價(jià)值。