13例胎母輸血綜合征患者臨床特點分析及文獻復習

陳蕾，包迎來，賈曉寧，尚麗新

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心婦產科，北京 100048；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心婦產科，北京 100070)

胎母輸血綜合征(fetomaternal hemorrhage，F(xiàn)MH)是指胎兒血液通過胎盤絨毛間隙進入母體血循環(huán)，從而引起胎兒不同程度的失血及母體溶血性輸血反應的一系列臨床征候群，是胎兒非免疫性水腫的主要病因之一。這是一種產科少見病，發(fā)病隱匿，早期診斷非常困難；特別是胎兒大量失血時，臨床處理難度很大，胎兒死亡率可達30%～50%，嚴重威脅母兒健康[1]。因此，F(xiàn)MH一直是產科領域面臨的巨大挑戰(zhàn)[2]。本研究通過對我院收治的13例FMH患者的臨床特點及實驗室資料進行回顧性分析和總結，以期提升產科醫(yī)生對FMH的認識及處理能力，提高FMH的早期診斷率，改善患兒預后。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2008年1月至2020年12月中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心收治的13例FMH患者的臨床資料，年齡27～42歲，孕周33+4～39+2周。

13例FMH患者均具有較典型的臨床表現(xiàn)，包括胎心監(jiān)護異常、血清甲胎蛋白(AFP)水平不同程度的升高等，其中6例主訴有明顯胎動減少。臨床上對出現(xiàn)以下情況時需考慮FMH可能：無法解釋的死產，或孕婦自覺持續(xù)的胎動減少，或胎心監(jiān)護呈正弦波改變，或超聲檢查時出現(xiàn)胎兒水腫或原因不明的大腦中動脈血流信號異常，或存在新生兒貧血；同時AFP水平的升高也可做為FMH的重要提示之一。本研究納入的13例FMH患者均為臨床診斷(前期存在胎心監(jiān)護異常或自覺胎動減少，血清AFP異常升高及13例新生兒均存在貧血)，因患者起病較急需盡快終止妊娠，故無充足時間進一步行確診實驗。

二、研究方法

1.孕婦資料收集及指標檢測：在患者入院后收集一般資料(包括年齡、孕產次、孕周及主訴等)，完善實驗室指標檢測(包括血常規(guī)、血型、AFP等)，記錄胎心監(jiān)護情況(包括基線、變異、加速及減速等)。

母體血清AFP檢測：運用流式熒光發(fā)光法檢測AFP濃度，實驗儀器使用美國Luminex 200TM。血清中AFP含量正常參考值<25 ng/ml。

2.新生兒資料收集：新生兒的主要觀察指標為體重、身高、Apgar評分、血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、血型、血氣分析、乳酸(Lac)、治療情況及預后。

新生兒血氣分析、Lac檢測使用美國沃芬全自動血氣分析儀GEM Premier 4000，于分娩后10 min內采集新生兒動脈血進行檢測。

三、統(tǒng)計學分析

本研究僅采用描述性統(tǒng)計分析。

結 果

一、FMH孕婦整體情況

2008年1月至2020年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心住院分娩的孕婦共23 302例，其中13例診斷為FMH，F(xiàn)MH發(fā)病率為0.56‰。

13例FMH患者年齡范圍27～42歲，平均(34.15±5.01)歲；孕次1～5次，平均(2.62±1.26)次；孕周33+4～39+2周，平均(36.27±1.79)周。其中高齡(>35周歲)孕婦5例，4例行羊膜腔穿刺產前診斷，1例行無創(chuàng)DNA產前篩查。13例FMH患者中8例經產婦、5例初產婦，均為急診剖宮產手術分娩。13例患者中，3例妊娠期糖尿病，飲食控制均良好；2例輕度貧血；1例亞臨床甲減；1例高齡孕婦在妊娠晚期合并羊水過多。13例患者均未出現(xiàn)母體輸血性溶血。

13例FMH患者中主訴有明顯胎動減少者6例，自覺胎動減少時間最短者21 h，最長者2 d；5例感覺胎動減弱，最長達7 d。13例患者胎心監(jiān)護均異常，其中1例正弦曲線、3例無反應、6例晚期減速、3例變異減速。血清AFP水平1 612.63～20 314.85 ng/ml，平均(5 008.50±477.20) ng/ml。具體資料詳見表1。

二、新生兒情況

13例新生兒中，5例足月兒，胎齡37+1～39+2周，體重2 910～3 500 g，身高48～50 cm；8例早產兒，胎齡33+4～36+3周，體重1 715～2 580 g，身高39～49 cm。3例新生兒為重度窒息，出生時皮膚蒼白，1分鐘Apgar評分1～3分，5分鐘0～5分，10分鐘0～5分；另外10例新生兒為輕、中度窒息，1分鐘、5分鐘、10分鐘Apgar評分分別為6～9、6～10、7～10分。

13例新生兒Hb 23～117 g/L，平均(70.00±28.91) g/L，其中重度貧血3例，余10例為輕、中度貧血。3例重度貧血兒合并重度窒息，血氣結果pH 6.80～7.09、剩余堿(BE)-18.4～-14.8 mmol/L、Lac 13.1～16.7 mmol/L，最終放棄搶救。其余10例輕、中度貧血兒合并輕、中度窒息，血氣結果pH 7.16～7.36、BE -8.0～-3.0 mmol/L、Lac 2.5～4.8 mmol/L，經過抗貧血或輸血等治療恢復良好出院。新生兒死亡率23.08%(3/13)。

所有患者均無母兒ABO及Rh血型不合情況，Coomb’s試驗均陰性。具體情況見表2。

表2 FMH新生兒情況

續(xù)表

討 論

胎母輸血的概念最早是在1948年提出來的，并在1954年得到證實。隨著醫(yī)學發(fā)展，學者們發(fā)現(xiàn)在妊娠期或分娩時胎兒的血液可以少量進入到母體血液循環(huán)中，多數(shù)情況下這種胎母輸血沒有明顯的臨床意義，75%的情況下觀察到的胎兒紅細胞少于0.025 ml，99%的情況少于15 ml[3]。但當胎兒失血量達到一定水平時，會導致FMH的發(fā)生。有文獻把胎兒失血量的閾值定為30 ml，該閾值下FMH的發(fā)生率為0.3/1 000～1/1 000[4]，與我們此次報道的發(fā)生率(0.56/1 000)接近。失血量越多給胎兒帶來的風險越大，也有學者建議把失血80～150 ml定義為大量失血，其發(fā)生率為0.2/1 000～1/1 000[4]。大量失血時可導致明顯的胎兒并發(fā)癥，出現(xiàn)嚴重的圍產期并發(fā)癥或新生兒死亡。有學者調研了162例胎死宮內或新生兒死亡病例，發(fā)現(xiàn)8%的情況與FMH有關[5]。

FMH的發(fā)生機制尚不明確，目前國內外比較公認的是胎盤絨毛受損學說：當絨毛破損時，胎盤臍動脈與絨毛間隙存在壓力差，胎兒的紅細胞可直接從絨毛間隙逆流進入母體血循環(huán)。這個學說在臨床上也得到了驗證，腹部外傷、羊膜腔穿刺、外轉胎位術等情況時更易罹患此病[6]；以及存在一些高危因素如重度子癇、胎盤早剝、宮內感染、絨毛膜癌以及多胎妊娠臍帶異常等情況時，更容易發(fā)生FMH[7]。但仍有超過80%以上的患者找不到明確病因。本文報道的13例患者中，除4例患者曾行羊膜腔穿刺術外，大多數(shù)患者并沒有明確的病因及高危因素。

FMH患者最常見的表現(xiàn)是胎動減少、胎力減弱(指胎動力量的減弱)或者消失，胎心監(jiān)護多表現(xiàn)為基線變異平直、晚期減速等，典型圖形為正弦曲線。當胎兒急性大量失血時，母體可出現(xiàn)溶血性輸血反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱和寒戰(zhàn)，出現(xiàn)尿蛋白，甚至肝酶升高[8]；晚期嚴重時超聲下可以看到胎兒水腫。也有學者把胎動減少或消失、胎兒水腫及胎心率監(jiān)護曲線呈正弦波形稱為FMH三聯(lián)征。其中胎動減少可能是早期信號，胎兒水腫和正弦曲線均為FMH的晚期表現(xiàn)。Giacoia[9]總結過134例大量失血的FMH患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率從高到低依次為新生兒貧血(35.2%)、胎動減少或消失(26.8%)、突發(fā)死產(12.5%)、胎兒水腫(7.5%)、胎兒窘迫(6.6%)、胎兒生長受限(FGR)(3.3%)等。本研究資料顯示，6例胎動減少的患者中3例為FMH晚期，并非早期表現(xiàn)；而胎力減弱是相對較早的表現(xiàn)，本研究中5例胎動減弱的患者，預后均較好。但因本研究納入樣本量較少，其具體表現(xiàn)還需要進一步證實。本研究中所有FMH患者胎心監(jiān)護均異常，所有新生兒均表現(xiàn)為貧血。

目前對FMH的診斷除考慮患者的臨床表現(xiàn)外，還可以結合一些輔助檢查，包括：玫瑰花環(huán)形成試驗(Rosette test)、Kleihauer-Betke酸洗脫試驗、流式細胞儀、彩色多普勒檢查及血清AFP檢測等[10-13]。玫瑰花環(huán)形成試驗是對FMH的定性篩查，但該測試僅適用于Rh陽性胎兒的Rh陰性婦女[14]。對FMH的標準定量測試通常稱為Kleihauer-Betke試驗，其原理基于胎兒紅細胞的重要成分血紅蛋白F對酸洗脫具有相對的抵抗力[15-17]；Kleihauer-Betke試驗正常值為0～1%，不超3%，但其易受外界環(huán)境影響、費時費力且重復性差。流式細胞檢測技術則通過測量與血紅蛋白F結合的單克隆抗體的熒光強度來量化胎兒細胞的數(shù)量[18-19]；流式細胞儀檢測成本則相對高，因此，目前開展這兩項檢測的醫(yī)院很少。胎兒貧血時腦血流增加，超聲多普勒可見大腦中動脈峰值血流速度(MCA-PSV)上升。目前國際通用的判斷標準為：MCA-PSV>1.29 MOM為輕度貧血，MCA-PSV>1.5 MOM為中度貧血，MCA-PSV>1.55 MOM為重度貧血[20]。彩超檢查無創(chuàng)傷且能較好地預測胎兒貧血。然而，發(fā)生FMH的時機很難確定，容易漏診。目前臨床上用的較多的是AFP檢測，血清AFP穩(wěn)定性好，不受胎兒細胞聚集和血型不合的影響，并且檢測成本較低，可作為FMH的篩查手段之一。本研究中，病例4～13均是在32周篩查時發(fā)現(xiàn)的，隨后密切隨訪，預后良好。母血中AFP的含量與胎盤的完整性密切相關，F(xiàn)MH患者AFP明顯增加[21]。本研究中，所有患者AFP均明顯增高，最高達到20 314.85 ng/ml，但尚未發(fā)現(xiàn)疾病的嚴重程度與AFP的高低有相關性，這可能與病例數(shù)較少有關。而且診斷FMH時需與其他導致AFP增高的疾病相鑒別。

臨床上如疑診FMH，可通過Kleihauer-Betke試驗或流式細胞術進行確認。但很多情況下診斷FHM具有一定的緊迫性，例如胎兒積水或Ⅲ類胎心監(jiān)護，不允許等待太長時間以確診。此時超聲評估有助于識別胎兒貧血，胎兒為了維持大腦的氧供，大腦的血流量增加，MCA-PSV值升高。但超聲診斷的假陽性率較高，因此超聲診斷適于強烈疑診FMH或胎兒貧血的情況時使用。診斷為FMH后，可以考慮分娩或經宮腔穿刺進行宮內輸血?？偟膩碚f，F(xiàn)MH的治療應根據(jù)胎齡、病情嚴重程度和當?shù)蒯t(yī)院的救治能力來制定個體化的治療方案，主要有產前宮內輸血和產后新生兒治療兩個方面[22-23]。對孕周<32周者，可以在促進胎肺成熟的同時采用宮內輸血治療，以延長孕周。宮內輸血療法在FMH進展期可反復進行，如果沒有宮內治療資質的醫(yī)院可以進行轉診治療。如孕周≥32～34周、MCA-PSV≥1.5 MOM者建議立即剖宮產，并配血以備新生兒輸血用[24]。

FMH的短期和長期預后有多種可能。胎兒少量出血時往往沒有明顯的體征或癥狀，具體預后取決于胎兒的失血量及失血速度，當胎兒Hb<45 g/L或降至正常水平的25%以下時，會出現(xiàn)胎兒的氧合障礙并導致缺血缺氧性腦病的發(fā)生[4]。貧血嚴重時，新生兒表現(xiàn)為蒼白、窒息、水腫及反應低下，Apgar評分差，血氣pH值低，出現(xiàn)酸中毒、高乳酸血癥，甚至多個臟器受累等，因此根據(jù)新生兒貧血程度進行積極的輸血、抗休克等治療是搶救大多數(shù)FMH新生兒的關鍵[25]。國外有文獻報道FMH患兒預后較差，尤其胎兒Hb<36 g/L時，即使搶救存活，其遠期并發(fā)癥也較多，神經系統(tǒng)損害的發(fā)生率較高，因此該文獻首次提出胎兒Hb過低是預后不良的指標之一[26]。本文資料也證實，當Hb<35 g/L時，很難搶救成功。

綜上，F(xiàn)MH發(fā)病隱匿，大多數(shù)原因不明，臨床上較難預測，可引起嚴重的不良妊娠結局。孕期的嚴密監(jiān)護可能實現(xiàn)盡早診斷并適時終止妊娠，加強多學科綜合救治可明顯改善新生兒結局。