輸卵管積液對高齡女性體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

范麗娟，段海霞，王丹，郭晨晨，師娟子，周寒鷹，文雯

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710000)

2021年5月31日，我國開始實施一對夫妻可以生育三個子女的生育政策，旨在改善我國人口結(jié)構(gòu)、落實積極應對人口老齡化的國家戰(zhàn)略、保持我國人力資源稟賦優(yōu)勢。隨著三孩政策開放，可能會有越來越多高齡不孕婦女選擇輔助生殖解決生育難題。Goossens等[1]提出高齡女性的年齡截斷值為≥35歲。女性年齡超過35歲后胚胎非整倍體率可由30%上升至90%，43歲以上女性的胚胎整倍體率低于5%[2-6]。與年齡相關(guān)的低生育率歸咎于卵巢儲備減少、產(chǎn)生正常卵母細胞及胚胎的能力下降、獲得一個整倍體胚胎需要的卵母細胞數(shù)量增加，最終導致活產(chǎn)率下降[7-9]。

輸卵管疾病是最常見的不孕因素之一，輸卵管積液可使IVF-ET的胚胎種植率和臨床妊娠率降低50%，流產(chǎn)率升高一倍，既往研究認為胚胎移植前對輸卵管積液進行處理可使不孕癥患者獲益[10]。行IVF-ET的高齡患者，其臨床妊娠率低于40%[11]，而且存在輸卵管積液的高齡患者在胚胎移植前經(jīng)手術(shù)處理輸卵管積液后其妊娠結(jié)局改善程度尚不清楚。本研究通過回顧性對比胚胎移植前行輸卵管積液手術(shù)和未行手術(shù)治療的高齡不孕癥合并輸卵管積液患者的胚胎移植結(jié)局，旨在分析輸卵管積液對妊娠結(jié)局的影響以及輸卵管積液手術(shù)的治療價值。

資料與方法

一、研究對象

收集2014年1月至2020年4月在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心第一次行IVF-ET女性患者的臨床資料。

納入標準：(1)女方年齡≥35歲；(2)經(jīng)陰道彩色超聲、輸卵管造影檢查(HSG)和(或)腹腔鏡下確診輸卵管積液(三項檢查中至少兩項提示輸卵管積液)；(3)胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度均≥8 mm。

排除標準：(1)合并有可能會影響胚胎移植結(jié)局其它疾病(如子宮畸形、中度或重度宮腔粘連、中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥等)；(2)胚胎植入前遺傳學檢測(Preimplantation genetic test，PGT)患者；(3)移植前子宮內(nèi)膜厚度<8 mm。

本研究已通過西北婦女兒童醫(yī)院倫理委員會審批，倫理編號2019013。

共納入符合標準的研究對象90例，按是否于胚胎移植前行腹腔鏡下輸卵管積液治療分為手術(shù)組(n=62)和未手術(shù)組(n=28)。

二、研究方法

1.IVF-ET和輸卵管積液手術(shù)：采用本院常規(guī)控制性促排卵(COH)方案治療，包括超長方案、長方案、超短方案、拮抗劑案和高孕激素狀態(tài)下促排方案(PPOS)等，其中PPOS方案不行新鮮周期移植。解凍移植內(nèi)膜準備方案包括自然周期解凍移植和人工周期解凍移植。胚胎移植數(shù)目為1～2枚。手術(shù)組患者均在第一次胚胎移植前手術(shù)處理輸卵管積液，手術(shù)方式包括輸卵管切除術(shù)、輸卵管離斷術(shù)和輸卵管近端結(jié)扎聯(lián)合遠端造口術(shù)。本研究中優(yōu)質(zhì)胚胎定義為來源于正常受精卵，且受精后第3天胚胎細胞數(shù)目為7～9個、碎片程度小于10%的胚胎；優(yōu)質(zhì)囊胚定義為根據(jù)Gardner評分標準[12]，評分優(yōu)于4CC的囊胚。

2.黃體支持：自移植日開始，陰道置入微?；S體酮(安琪坦，法國)0.6 mg/d或黃體酮凝膠(雪諾酮，德國)90 mg/d，聯(lián)合口服地屈孕酮(雅培，美國)20 mg/d，直至孕11周。

3.隨訪、觀察指標：隨訪至產(chǎn)后1年。主要觀察指標為臨床妊娠率和活產(chǎn)率；次要觀察指標包括HCG陽性率、胚胎種植率、異位妊娠率和流產(chǎn)率。其中臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；HCG陽性率=HCG陽性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=種植胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計方法

結(jié) 果

一、兩組患者基礎(chǔ)資料比較

本研究共納入患者90例，其中手術(shù)組62例，未手術(shù)組28例。手術(shù)組患者輸卵管積液手術(shù)處理方式包括3種：輸卵管切除、輸卵管結(jié)扎和輸卵管造口。兩組患者間年齡、不孕時間、不孕類型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)激素水平(bFSH、bLH)等基礎(chǔ)資料比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較[(-±s)，%]

二、兩組患者促排卵資料和妊娠結(jié)局比較

兩組患者間促性腺激素(Gn)天數(shù)、Gn用量和獲卵數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。手術(shù)組胚胎移植的新鮮周期比例顯著低于未手術(shù)組(6.45% vs. 32.14%，P=0.002)。手術(shù)組移植日內(nèi)膜厚度顯著低于未手術(shù)組[(10.19±1.61) mm vs.(11.31±2.24) mm，P=0.022]。手術(shù)組平均移植胚胎數(shù)目顯著高于未手術(shù)組[(1.79±0.41) vs.(1.50±0.51)，P=0.011]。兩組患者間移植胚胎類別比例和優(yōu)質(zhì)胚胎比例均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵及胚胎移植結(jié)局[(-±s)，%]

本研究主要觀察指標為臨床妊娠率和活產(chǎn)率。手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。次要指標中，手術(shù)組HCG陽性率、胚胎種植率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。手術(shù)組1例患者移植2枚卵裂期胚胎后發(fā)生宮角妊娠，未手術(shù)組無患者發(fā)生異位妊娠；未手術(shù)組流產(chǎn)率高于手術(shù)組(50.00% vs. 16.67%)，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。未手術(shù)組3例活產(chǎn)中1例為孕29周早產(chǎn)。未手術(shù)組平均分娩孕周顯著小于手術(shù)組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、兩組患者妊娠結(jié)局Logistic多元回歸分析

鑒于兩組患者的平均胚胎移植數(shù)目存在統(tǒng)計學差異，且此差異可能影響研究結(jié)果，遂進一步行Logistic多元回歸分析：在調(diào)整了胚胎移植數(shù)目后，手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率仍顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局多元回歸分析

討 論

輸卵管積液是輸卵管的一種慢性疾病，通常由反復發(fā)作的盆腔感染引起輸卵管傘端閉鎖、壺腹部擴張。研究認為輸卵管積液患者胚胎移植后妊娠率降低了50%[13]?，F(xiàn)有的幾種輸卵管積液影響妊娠率的機制中，輸卵管積液的機械性沖刷作用、輸卵管積液對胚胎的致毒性、輸卵管積液對精子功能和活力的阻礙及輸卵管積液降低了子宮內(nèi)膜容受性，這些機制得到研究人員地廣泛認同[14]。

輸卵管積液的發(fā)病率在很大程度上取決于所選擇的診斷技術(shù)。輸卵管積液診斷的首選方法是HSG，但最準確的方法是HSG聯(lián)合經(jīng)陰道超聲[15]。因此，我們選擇經(jīng)陰道彩色超聲、HSG和(或)腹腔鏡下確診輸卵管積液(3項檢查中至少兩項提示輸卵管積液)作為診斷輸卵管積液的標準。此外，在排卵期前后篩查輸卵管積液陽性率會更高，因為誘導排卵可以直接通過類固醇激素刺激輸卵管在此期間快速產(chǎn)生過量液體，形成積液。

高齡是引起女性生育力下降的重要因素之一。隨著女性年齡增加，生育力逐漸下降、流產(chǎn)率逐漸上升、胎兒非整倍體風險增加。高齡女性剩余生育時間不多，雖然輔助生殖技術(shù)能在一定程度上解決高齡女性生育問題，但高齡女性超/促排卵治療后卵巢反應性低于低齡女性，且其平均獲得一枚整倍體胚胎所需卵母細胞數(shù)目較一般女性更多，因此大部分高齡女可能需要多次超/促排卵治療。高齡不孕癥女性合并輸卵管積液后，在治療方案選擇上，一方面要考慮輸卵管積液對輔助生殖結(jié)局的不利影響，另一方面又要考慮輸卵管積液手術(shù)后可能導致的獲得活產(chǎn)的時間延長和卵巢血液供應不足導致的卵巢儲備進一步下降等問題[16]。

本文首次報道了輸卵管積液對高齡女性胚胎移植結(jié)局的影響。研究結(jié)果提示高齡不孕癥女性胚胎移植前經(jīng)手術(shù)處理輸卵管積液可以獲得更高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。在既往對輸卵管積液不孕女性未按年齡進行分層分析的研究中，胚胎移植前通過手術(shù)處理輸卵管積液可將妊娠率提高21%～23%[10，17]。本研究僅研究輸卵管積液對高齡不孕女性胚胎移植妊娠結(jié)局的影響，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。因此高齡女性在胚胎移植前應積極治療輸卵管積液。

本研究中未手術(shù)組的新鮮周期占比高于手術(shù)組?？赡苁怯捎诟嬷颊咔谐紓?cè)輸卵管后可能降低卵巢儲備、影響促排卵反應性，因此，手術(shù)組大部分患者選擇先促排卵、冷凍胚胎后再行輸卵管手術(shù)和解凍移植。同時，未手術(shù)組患者胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度顯著高于手術(shù)組，這也可能與未手術(shù)組新鮮移植周期占比更高相關(guān)。新鮮周期中多卵泡發(fā)育，患者體內(nèi)雌激素水平高繼而內(nèi)膜更容易增殖。但由于本研究納入所有患者胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度均≥8 mm，因此在多元回歸分析時未校正子宮內(nèi)膜厚度。

由于兩組間移植胚胎數(shù)目存在統(tǒng)計學差異，因此行多元回歸分析。多元回歸分析結(jié)果提示手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。但本研究存在一定局限性，研究采用回顧性非隨機分組方法，具有選擇性偏移，可能對研究質(zhì)量有一定影響。

高齡不孕癥女性胚胎移植前手術(shù)處理輸卵管積液可改善IVF-ET妊娠結(jié)局，建議高齡伴輸卵管積液女性胚胎移植前行腹腔鏡手術(shù)處理輸卵管積液。