乳腺癌患者新輔助化療早期的心肺功能和相關(guān)影響因素研究

柴燁子，馬 珺，江雯瓏，劉啟明，盧啟帆，陶政宇，姜 萌，卜 軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127

2020 年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)［1］，乳腺癌超過肺癌成為全球第一大腫瘤，僅2020 年全球新確診乳腺癌患者達(dá)226 萬，約占所有新確診癌癥病例的11.7%。一方面，隨著乳腺癌診療手段的革新和靶向治療藥物的發(fā)展，患者的無病生存期和總生存期顯著延長［2］。另一方面，化學(xué)治療（化療）以及靶向藥物引起的心血管毒性在很大程度上抵消了有效治療給乳腺癌患者帶來的益處［3］。Riihim?ki 等［4］對(duì)3 676 472 名瑞典女性居民進(jìn)行了長達(dá)19 年的隨訪，其中122 217 名女性在此期間確診為乳腺癌，乳腺癌患者和普通人群心血管死亡率分別為10.4%和7.5%，校正年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)指數(shù)等因素后，乳腺癌患者冠心病、心力衰竭和其他心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是普通人群的1.14、1.29 和1.24 倍。因此，密切的心血管功能監(jiān)測(cè)和改善預(yù)后相關(guān)因素對(duì)乳腺癌患者當(dāng)前療效和遠(yuǎn)期預(yù)后均有一定價(jià)值。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）是衡量人體胖瘦程度和健康狀態(tài)的指標(biāo)，過高的BMI與心力衰竭、冠心病等多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［5］；較高的BMI與多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［6］，同時(shí)BMI 過低也會(huì)增加某些癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise testing，CPET）可在靜息下、運(yùn)動(dòng)時(shí)以及恢復(fù)期監(jiān)測(cè)患者每次呼吸的攝氧量、二氧化碳排出量、血壓、心跳等指標(biāo)的變化，對(duì)評(píng)估乳腺癌患者的心肺儲(chǔ)備功能很有價(jià)值。既往研究多集中于BMI 對(duì)乳腺癌患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，較少關(guān)注乳腺癌新輔助化療早期不同BMI 水平患者的心肺功能差異。本研究旨在應(yīng)用CPET 檢查探索乳腺癌患者新輔助化療早期的心肺功能，尤其是不同BMI患者心肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量水平的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2020 年9 月—2021 年5 月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院乳腺外科確診的新發(fā)乳腺癌患者52例為化療組，所有入組乳腺癌患者接受相同的新輔助化療方案：4個(gè)周期，每個(gè)周期28 d，紫杉醇（80 mg/m2，第1、8、15、22 日）、順鉑（25 mg/m2，第1、8、15 日）聯(lián)合赫賽?。ㄊ状蝿┝? mg/kg，其后每周2 mg/kg）。完成新輔助化療第一周期后，入組患者接受CPET 等檢查。入選標(biāo)準(zhǔn)：①在醫(yī)院乳腺外科初診為乳腺癌，病理證實(shí)為原發(fā)性浸潤性乳腺腺癌（Ⅰ/Ⅱ期）患者。②年齡在18～70 歲。③人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性，經(jīng)乳腺外科及其他多學(xué)科評(píng)估可以耐受新輔助化療者。④開始新輔助化療前，經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估心功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期患者。②有影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。③有免疫缺陷病史，或有器官移植史。④存在影響藥物服用和吸收的多種因素。⑤有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病（包括但不限于嚴(yán)重的糖尿病、活動(dòng)性感染、甲狀腺疾病等）。⑥有任何不能耐受心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的情況。⑦研究者認(rèn)為患者不適合參加本研究的其他情況，如長期高水平體力活動(dòng)者（如運(yùn)動(dòng)員、中重度健身愛好者）。另選擇52例與化療組性別、年齡、BMI匹配并無基礎(chǔ)心肺疾病，經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估無心功能異常的健康志愿者作為對(duì)照組。研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［審批號(hào)：仁濟(jì)倫理（KY2020-189）］，并于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT04510532）。受試者知情并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

收集2 組受試的一般情況，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往史等。根據(jù)BMI 將化療組患者分為正常體質(zhì)量亞組（BMI<25.00 kg/m2）、超重及肥胖亞組（BMI≥25.00 kg/m2）。留取受試者血液，檢測(cè)血N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B type natriuretic peptide， NTproBNP）、B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（soluble growth stimulation expressed gene2，sST2）。

1.3 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查

化療組患者完成新輔助化療第一周期后，在CPET檢查前完成經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查（LOGIQ E9；GE Healthcare，美國）。納入指標(biāo)：左心房?jī)?nèi)徑（left atrial dimension，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室后壁厚度（left ventricular Posterior wall thickness，LVPWT）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）。

1.4 CPET檢查

化療組與對(duì)照組在心內(nèi)科醫(yī)師的全程監(jiān)督下，完成標(biāo)準(zhǔn)遞增功率的癥狀限制性踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。記錄受試者的靜息心率、峰值心率、血壓、血氧飽和度，記錄每次呼吸的通氣量、攝氧量及二氧化碳排出量等。通過計(jì)算峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)最大連續(xù)30 s 的平均攝氧量得出峰值攝氧量（peak VO2）。CPET 檢查結(jié)束后同時(shí)計(jì)算出峰值代謝當(dāng)量（peak metabolic equivalent， peak MET）、 無氧閾（anaerobic threshold，AT）、二氧化碳通氣當(dāng)量斜率（VE/VCO2slope）、氧脈搏（oxygen pulse，O2P）等指標(biāo)。出現(xiàn)下列任意一種情況則終止CPET：患者出現(xiàn)明顯不適（包括但不限于胸痛、呼吸困難、頭暈、心悸等）；患者感到疲乏要求終止；運(yùn)動(dòng)過程中出現(xiàn)各種嚴(yán)重的心律失常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Shapiro-Wilk test 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的定量資料用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示。使用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、Mann-WhitneyUtest 非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較2 組間差異。定性資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。變量間相關(guān)性檢驗(yàn)使用Pearson 相關(guān)分析。使用多元線性回歸分析對(duì)可能影響peak VO2的指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料與臨床指標(biāo)比較

化療組和對(duì)照組分別納入52 名女性受試者，如表1所示?；熃M與對(duì)照組的年齡、BMI 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療組既往有高血壓病史者占15.4%，有高脂血癥病史者占11.5%，有糖尿病病史者占5.8%，有腫瘤家族史者占5.8%；超聲心動(dòng)圖提示，與對(duì)照組相比，化療組患者心臟收縮、舒張功能均處于正常范圍，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 化療組與對(duì)照組人口學(xué)資料及臨床指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical indicators between chemotherapy group and control group

2.2 化療組與對(duì)照組的CPET指標(biāo)比較

化療組完成新輔助化療第一周期后，行CPET檢查，結(jié)果見表2。CPET檢查過程中無惡性心律失常、暈厥等嚴(yán)重不良事件發(fā)生?；熃M的peak VO2、peak MET、AT及O2P較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。

表2 化療組與正常對(duì)照組的CPET指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of CPET indexes between chemotherapy group and control group

2.3 不同BMI 水平的乳腺癌患者新輔助化療早期CPET及其他檢查指標(biāo)比較

正常體質(zhì)量亞組（n=39）與超重及肥胖亞組（n=13）CPET 及其他檢查指標(biāo)比較結(jié)果見表3。超重及肥胖亞組的peak VO2（P=0.006）、peak MET（P=0.004）、AT（P=0.017）較正常體質(zhì)量亞組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；超聲心動(dòng)圖提示，超重及肥胖亞組LAD 較正常體質(zhì)量亞組增大（P=0.033），但LVEF 在2 組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.691）；2 個(gè)亞組間的血液學(xué)生物標(biāo)志物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 體質(zhì)量正常亞組與超重及肥胖亞組的CPET及其他檢測(cè)指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of CPET indexes between overweight and obesity subgroup and normal subgroup

2.4 影響乳腺癌患者新輔助化療早期peak VO2值的單因素及多因素線性回歸分析

單因素分析顯示，乳腺癌患者新輔助化療早期的peak VO2與BMI、靜息收縮壓、IVST、LVPWT 相關(guān)，而與既往高血壓史、糖尿病史及高脂血癥史等無關(guān)。多元線性回歸分析提示（表4），患者的BMI 是peak VO2的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；隨著BMI 的升高，患者的peak VO2逐漸下降（β=-0.528，P=0.047）。

表4 化療組各指標(biāo)與peak VO2的單因素與多因素線性回歸分析Tab 4 Univariable and multivariable linear regression analysis of clinical features and peak VO2

3 討論

本研究納入初診乳腺癌患者，重點(diǎn)關(guān)注乳腺癌患者在新輔助化療早期的心肺功能改變并探討其可能的影響因素。研究結(jié)果表明，在新輔助化療早期，患者的臨床癥狀、血液學(xué)生物標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖等檢查尚未出現(xiàn)明顯異常指征時(shí)，已經(jīng)存在心肺功能的下降。通過CPET檢查發(fā)現(xiàn)，化療組的peak VO2、O2P 以及AT 均較健康對(duì)照人群降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)化療組進(jìn)行亞組分析顯示，超重及肥胖亞組較正常體質(zhì)量亞組peak VO2、peak MET、AT 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正年齡、性別以及高血壓史等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，BMI 是患者peak O2下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；隨著BMI 的升高，患者的peak VO2逐漸降低。

目前，CPET 研究多運(yùn)用在冠心?。?-8］及心力衰竭的診療、預(yù)后上，而對(duì)化療導(dǎo)致的心臟毒性既往關(guān)注較少。臨床上，對(duì)化療后心臟毒性的評(píng)價(jià)主要依靠臨床表現(xiàn)、血液學(xué)生物標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查。然而，生物標(biāo)志物如BNP、TNI 的改變往往提示患者已經(jīng)存在明顯的心肌損傷，并非早期。超聲心動(dòng)圖是目前評(píng)價(jià)心肌收縮和舒張功能最常用的方法；但是，由于左心室心力儲(chǔ)備較大，只有當(dāng)心肌嚴(yán)重受損時(shí)才會(huì)出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)的異常。本研究中，患者血液學(xué)生物標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)較正常人群無顯著性差異，但CPET 檢查結(jié)果顯示，患者在新輔助化療早期已出現(xiàn)心肺功能的下降。因此本研究認(rèn)為，將CPET納入乳腺癌新輔助化療患者心臟功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)于化療造成的心肺功能損傷的早期發(fā)現(xiàn)及后續(xù)心臟康復(fù)治療的指導(dǎo)意義重大。

CPET 可從靜息狀態(tài)開始持續(xù)監(jiān)測(cè)受試者每次呼吸的攝氧量、二氧化碳排出量、血壓、心跳等指標(biāo)的變化。其中，peak VO2作為CPET 的主要測(cè)定參數(shù)，是評(píng)價(jià)患者是否存在心功能受限的黃金標(biāo)準(zhǔn)以及相應(yīng)的預(yù)后指標(biāo)。Sato 等［9］納入1 190 例心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)peak VO2與患者心血管不良事件的發(fā)生以及心源性死亡、全因死亡密切相關(guān)。Palau 等［10］對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)peak VO2聯(lián)合peak VO2預(yù)測(cè)百分比是心血管不良事件以及心力衰竭再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。AT 是指人體在負(fù)荷逐級(jí)增加的運(yùn)動(dòng)過程中，能量代謝從有氧轉(zhuǎn)為由有氧和無氧共同供應(yīng)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，不受患者主觀因素的影響，代表了肌肉線粒體利用氧的能力。本研究中，AT 在對(duì)照組以及新輔助化療正常體質(zhì)量亞組、超重及肥胖亞組依次降低，表明新輔助化療早期患者出現(xiàn)攜氧能力下降的同時(shí)，機(jī)體利用氧的功能也出現(xiàn)了損傷，而較高的BMI 進(jìn)一步加重了這種損傷。通過CPET 納入peak VO2、AT等指標(biāo)評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療患者攜氧、用氧能力，早期識(shí)別患者的心肺功能損傷，對(duì)后續(xù)必要的藥物干預(yù)和心臟康復(fù)工作有一定指導(dǎo)意義。

本研究探討了乳腺癌患者新輔助化療早期的心肺功能，重點(diǎn)關(guān)注peak VO2在新輔助化療早期的改變及可能的影響因素。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI 是peak VO2的負(fù)性相關(guān)因素。BMI 是國際上衡量人體肥胖程度以及是否健康的一個(gè)常用指標(biāo)。對(duì)于成年人，BMI 的變化主要是因?yàn)轶w質(zhì)量而不是身高，BMI 值較高常表示體內(nèi)脂肪含量過多以及有不同程度的能量代謝異常。既往研究［11-13］表明，肥胖是乳腺癌的不良預(yù)后因素。Chan等［14］對(duì)82 項(xiàng)乳腺癌隨訪研究進(jìn)行meta 分析，共納入213 075 例乳腺癌幸存者和41 477 例死亡者，發(fā)現(xiàn)無論是絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性，較高的BMI 與總生存率和乳腺癌生存率呈負(fù)相關(guān)。本研究中BMI 與乳腺癌患者新輔助化療早期peak VO2呈負(fù)性獨(dú)立相關(guān)。個(gè)體peak VO2的差異與其攜氧能力和攝氧能力相關(guān)，肥胖患者尤其是腹部肥胖患者，胸腹部脂肪增多，呼吸時(shí)膈肌移位受限，呼吸阻力增加，負(fù)荷加重，最終有效氣體交換容積減少，每單位體積動(dòng)脈血含氧量降低；腫瘤化療患者大多處于輕度及以上貧血狀態(tài)，血紅蛋白含量降低進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體攝氧能力下降。肥胖患者由于全身脂肪增加，氧耗和能量代謝需求增加，供需失衡，機(jī)體長期處于慢性缺氧狀態(tài)，持續(xù)缺氧促進(jìn)全身炎癥信號(hào)上調(diào)，加重化療藥物導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)以及功能損害［15-16］；另一方面，脂肪堆積在肝臟、腎臟，加重肝功能、腎功能損傷，導(dǎo)致化療藥物分解和排泄途徑受損，毒性蓄積，加重患者心肺功能損傷和預(yù)后不良。也有研究認(rèn)為，較高的BMI 引起的乳腺、心血管預(yù)后不良可能與超重及肥胖患者容易出現(xiàn)胰島素抵抗、促有絲分裂活動(dòng)旺盛以及抗凋亡細(xì)胞因子相關(guān)［17-18］。鑒于入組患者均處于新輔助化療早期，通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估的心功能尚處于正常范圍，“肥胖悖論”［19］在本研究中并未體現(xiàn)。

本研究的局限：①樣本量相對(duì)小。②缺少對(duì)乳腺癌新輔助化療患者化療晚期及預(yù)后情況的收集和分析。③缺少不同BMI的乳腺癌新輔助化療患者的預(yù)后結(jié)果。

綜上所述，CPET 可在新輔助化療早期識(shí)別乳腺癌患者心肺功能的下降；BMI 是患者peak VO2降低的獨(dú)立相關(guān)因素，減輕體質(zhì)量，將BMI 維持在正常范圍內(nèi)可能有助于改善新輔助化療患者的心肺功能和遠(yuǎn)期心血管預(yù)后。