體質(zhì)量指數(shù)和肥厚型心肌病患者左心室結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)性的心血管磁共振成像研究

柴燁子，姜 萌，卜 軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）作為一種由肌小節(jié)基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性心肌?。?］，近年來(lái)一直備受關(guān)注。然而，從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，針對(duì)HCM 的治療藥物一直未有突破性的進(jìn)展。目前臨床上主要應(yīng)用的β 受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑只能緩解HCM 患者的癥狀，在改善患者的疾病進(jìn)展和臨床預(yù)后方面大都無(wú)能為力。當(dāng)外界致力于HCM 特異性藥品的研發(fā)時(shí)，本研究試圖從HCM 患者自我管理的角度出發(fā)，探索是否存在有助于改善HCM 患者臨床癥狀和預(yù)后的因素。既往研究［2-4］表明，肥胖是心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與左心室心肌質(zhì)量的增加密切相關(guān)，心肌質(zhì)量的過(guò)度增加會(huì)促進(jìn)室壁增厚和左心室重塑，導(dǎo)致心血管疾病的預(yù)后不良。值得關(guān)注的是，近年來(lái)，“肥胖悖論”以及中度肥胖的心肌保護(hù)作用在許多臨床研究中得到了證實(shí)［5-7］。“肥胖悖論”認(rèn)為在機(jī)體遭遇嚴(yán)重創(chuàng)傷或疾病時(shí)，脂肪細(xì)胞會(huì)減少某些促炎因子的分泌，同時(shí)分泌瘦素等多種物質(zhì)以減弱炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。既往結(jié)合心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）評(píng)估體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）水平與HCM 患者心功能的相關(guān)性以及“肥胖悖論”是否適用于HCM 的文獻(xiàn)尚無(wú)。本研究旨在通過(guò)CMR 技術(shù)評(píng)價(jià)BMI 水平與HCM 患者的左心室結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2016 年1 月至2020 年12 月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科的HCM患者92例（HCM組），同時(shí)期于該院體檢中心行健康體檢的健康對(duì)照22例（對(duì)照組）。HCM 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)基因檢測(cè)確診為基因突變者。②左心室肥厚（最大舒張末期室壁厚度>15 mm，無(wú)其他可造成心肌肥厚的因素及其他系統(tǒng)性疾病；或最大舒張末期室壁厚度>11 mm，同時(shí)有HCM家族史或猝死史或基因突變或伴有左心室流出道梗阻；特殊節(jié)段室壁肥厚者）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>70歲。②合并有其他心臟疾病或其他系統(tǒng)性疾病存在心臟累及。③美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心力衰竭程度分級(jí)大于Ⅳ級(jí)。④存在心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查禁忌證（嚴(yán)重肝腎功能不全、幽閉恐懼、妊娠等）。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～70歲之間。②包含CMR 的體檢結(jié)果未發(fā)現(xiàn)心血管相關(guān)疾病。本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)為NCT03271385）。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

入組后收集所有受試者基線資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量等；受試者完成實(shí)驗(yàn)室檢查，指標(biāo)包括心肌受損標(biāo)志物肌鈣蛋白（troponin I，TnI）、心力衰竭標(biāo)志物腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

根據(jù)《中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)（2016年版）》［8］對(duì)中國(guó)成年人超重、肥胖的定義，將92 例HCM 患者分為3 個(gè)亞組：正常體質(zhì)量亞組（BMI<24.00 kg/m2）20 例、超重亞組（24.00 kg/m2≤BMI<28.00 kg/m2）43例和肥胖亞組（BMI≥28.00 kg/m2）29例。

1.3 CMR檢查

使用Ingenia 3.0T MR（Philips，荷蘭）完成受試者的CMR 檢查，圖像采集使用心電門控及呼吸門控。使用cine序列，采集受試者兩腔切面、三腔切面、四腔長(zhǎng)軸切面及覆蓋心底至心尖的多層面短軸切面圖像，評(píng)估受試者的左心室結(jié)構(gòu)和功能。cine 序列參數(shù)：視野300 mm×300 mm，體素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR） =3.0 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）=1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角45°。

1.4 CMR圖像后處理

所有圖像采集均由3 位具有3 年以上CMR 工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師完成，信息經(jīng)過(guò)匿名化處理后由2名專業(yè)心內(nèi)科醫(yī)師處理。采用CMR 處理軟件Circle Cardiovascular Imaging （Version 5.5.6.1， 美國(guó)） 進(jìn)行分析。 通過(guò)Simpson法計(jì)算左心室各項(xiàng)指標(biāo)。主要參數(shù)：左心室舒張末 期 容 積 （left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、心輸出量（cardiac output，CO）、左心室心肌質(zhì)量（left ventricular mass，LVM）；經(jīng)體表面積（body surface area，BSA） 校正后得到左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDV/BSA）、左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESV/BSA）、每搏輸出量指數(shù)（SV/BSA）、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）；整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）、整體環(huán)周應(yīng)變（global circumferential strain，GCS） 和整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 和GraphPad Prism 9 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Shapiro-Wilk test進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示。使用單因素方差分析、Kruskal-Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較HCM不同BMI亞組間CMR 指標(biāo)差異，使用Mann-Whitney U 非參數(shù)秩和檢驗(yàn)完成亞組間CMR 指標(biāo)的兩兩比較。定性資料用n（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)。變量間相關(guān)性檢驗(yàn)使用Pearson 相關(guān)分析。使用逐步多重線性回歸對(duì)左心室心肌GLS 的可能影響因素進(jìn)行回歸分析。所有假設(shè)檢驗(yàn)使用雙尾檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料與臨床指標(biāo)比較

HCM 組和對(duì)照組人口學(xué)資料以及HCM 組臨床用藥情況如表1。2 組在年齡、性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HCM 組BMI 中位數(shù)較對(duì)照組偏大（P=0.000）；HCM 組心臟生物標(biāo)志物TNI、BNP 水平明顯高于對(duì)照組（P=0.004，P=0.000）；NYHA 心力衰竭程度分級(jí)在2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 HCM組和對(duì)照組人口學(xué)資料及臨床指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical indicators between the HCM group and the control group

2.2 HCM組與對(duì)照組的CMR指標(biāo)比較

HCM 組與對(duì)照組CMR 指標(biāo)比較見(jiàn)表2。HCM 組LVEF、LVM 明顯高于對(duì)照組（P=0.001，P=0.000）。經(jīng)BSA 校正后，LVESV/BSA、SV/BSA、LVMI 在2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023，P=0.044，P=0.000）。HCM組的GRS、GCS 和GLS 較對(duì)照組均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。

表2 HCM組和對(duì)照組的CMR指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of CMR indexes between the HCM group and the control group

2.3 不同BMI水平的HCM患者亞組間CMR指標(biāo)比較

如表3 所示，正常體質(zhì)量亞組、超重亞組和肥胖亞組3 組間LVEF 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但超重亞組及肥胖亞組的LVEDV、SV、LVM 較正常體質(zhì)量亞組明顯增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。BSA 校正后，LVMI 在3 組間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。GRS、GCS、GLS 在3 組間依次降低，正常體質(zhì)量亞組與超重亞組、肥胖亞組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005，P=0.006，P=0.000）；而超重亞組與肥胖亞組間除GLS（P=0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他2 個(gè)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 3組不同BMI水平的HCM亞組間患者的CMR指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of CMR indexes in patients with HCM between the three BMI subgroups

2.4 HCM患者的BMI與左心室心肌整體應(yīng)變的相關(guān)性

使用Pearson 相關(guān)分析評(píng)價(jià)HCM 患者的BMI 水平與左心室心肌整體應(yīng)變的相關(guān)性，結(jié)果見(jiàn)圖1。BMI 水平與GRS、GCS 和GLS 均存在線性相關(guān)關(guān)系，尤其BMI 與GLS 存在較強(qiáng)的負(fù)性相關(guān)（r=-0.589，P=0.000）。

圖1 HCM患者的BMI與左心室心肌整體應(yīng)變的相關(guān)性Fig 1 Correlation between BMI and global strain of left ventricle in the HCM group

2.5 影響HCM患者左心室GLS的多元回歸分析

利用逐步回歸分析對(duì)可能影響HCM 患者左心室GLS大小的多種因素（包括性別、年齡、高血壓、高血脂、吸煙、BMI、LVMI 等）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果提示，性別、BMI、LVMI 是HCM 患者左心室GLS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表4）。隨著B(niǎo)MI 升高，HCM 患者的左心室GLS 逐漸降低（β=-0.431，P=0.000）。

表4 HCM組各指標(biāo)與左心室GLS的多元線性回歸分析Tab 4 Multivariable linear regression analysis of clinical features and GLS in the HCM group

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，HCM 組患者在左心室結(jié)構(gòu)和心肌應(yīng)變能力上均有顯著性改變，LVEDV、SV、LVM 較對(duì)照組明顯增大；經(jīng)BSA 校正后，HCM 組的SV/BSA、LVMI 仍顯著高于對(duì)照組，提示HCM 組患者存在左心室重構(gòu)。進(jìn)一步對(duì)HCM 組患者進(jìn)行不同BMI 水平的亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨著B(niǎo)MI 的升高，HCM 患者左心室心肌重構(gòu)愈加明顯，超重亞組及肥胖亞組的LVEDV、SV、CO、LVM 均明顯高于體質(zhì)量正常亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來(lái)，肥胖逐漸成為全世界共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題，是影響人類身心健康和社會(huì)發(fā)展的疾病之一［9］。Ma 等［10］對(duì)參與1993 年至2015 年橫斷面研究的70 242 名中國(guó)成年人進(jìn)行meta 分析發(fā)現(xiàn)，22 年間，我國(guó)超重人口從26.6%上升至41.3%，肥胖人口從4.2%上升至15.7%，其中腹型肥胖占肥胖人口的46.9%。肥胖可影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，即使是較為年輕的人群，也可檢測(cè)到過(guò)高的BMI 引起的心臟改變［11-14］。本研究針對(duì)不同BMI 水平的HCM 患者分析發(fā)現(xiàn)，隨著B(niǎo)MI 的升高，患者的SV、CO增加，以滿足超重及肥胖者更多的氧和能量代謝需求。過(guò)度脂肪堆積帶來(lái)的氧需求量增加、交感神經(jīng)激活與神經(jīng)激素分泌亢進(jìn)［15］可導(dǎo)致機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)和心臟做功的超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，長(zhǎng)此以往，HCM患者的心肌損傷加重。

肥胖是引起左心室心肌質(zhì)量增加的獨(dú)立因素［16］。LVMI 的增加是左心室重構(gòu)的重要表現(xiàn)。本研究中，經(jīng)BSA校正后，超重亞組及肥胖亞組的LVMI仍顯著高于正常體質(zhì)量亞組。肥胖是脂肪在全身不同部位堆積造成的最終結(jié)果，對(duì)心臟影響最大的主要是心外膜脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）的堆積。EAT 是位于心肌和心包臟層之間的脂肪組織，對(duì)心肌起到脂肪墊的緩沖作用的同時(shí)，過(guò)多的EAT 也可能對(duì)心肌形成物理壓迫，導(dǎo)致左心室舒張功能障礙。Muhib 等［17］對(duì)HCM 患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，隨著EAT 的增加，心肌質(zhì)量逐漸增大，但是單個(gè)心肌細(xì)胞直徑卻沒(méi)有明顯變化，提示EAT 對(duì)心肌質(zhì)量的影響主要作用在心肌細(xì)胞外間質(zhì)，通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞周圍纖維化組織的增加引起心肌質(zhì)量升高。

本研究中，LVEF 在3 組不同BMI 水平的HCM 患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但左心室心肌整體應(yīng)變（GCS、GRS、GLS）在3 個(gè)亞組間依次降低，這與既往研究結(jié)果一致［18-21］，提示心肌應(yīng)變力對(duì)于心肌損傷的評(píng)價(jià)更加敏感。應(yīng)變和應(yīng)變率作為評(píng)價(jià)心肌運(yùn)動(dòng)及功能的定量參數(shù)，可在左心室出現(xiàn)整體收縮功能障礙之前檢測(cè)出節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常和心腔變形，有利于早期干預(yù)，抑制心肌重構(gòu)、減低心肌氧耗、降低猝死風(fēng)險(xiǎn)［22］。本研究結(jié)果顯示，超重亞組和肥胖亞組的心肌整體應(yīng)變能力明顯降低，2 組在GRS、GCS 和GLS 上與正常體質(zhì)量亞組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖然肥胖亞組與超重亞組的GCS、GRS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可看出肥胖亞組患者心肌應(yīng)變力繼續(xù)降低的趨勢(shì)，提示較高的BMI 對(duì)左心室應(yīng)變力的負(fù)向影響以及超重狀態(tài)即可引起心肌應(yīng)變的顯著降低。對(duì)BMI 和心肌應(yīng)變進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，BMI 與GRS、GCS、GLS 均存在負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)左心室GLS進(jìn)行逐步回歸分析，在校正了年齡等混雜因素后，BMI和LVMI是HCM患者GLS下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。HCM患者心室壁肥厚，心肌間小動(dòng)脈和毛細(xì)血管相對(duì)密度降低；冠狀小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，血流阻力增加，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低［23-24］。心肌細(xì)胞因長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)而出現(xiàn)壞死、纖維化，而EAT 的堆積、浸潤(rùn)促進(jìn)間質(zhì)纖維化進(jìn)一步增加，導(dǎo)致心室壁彈性及順應(yīng)性降低，心肌整體應(yīng)變力下降［25-26］。GLS 主要由心內(nèi)膜下心肌收縮產(chǎn)生，GLS 明顯降低提示心內(nèi)膜下心肌功能障礙。Kalam 等［27］的meta分析結(jié)果表明，GLS 是重大不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，GLS 在HCM 的猝死風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評(píng)估方面可能具有一定參考價(jià)值。

“肥胖悖論”在本研究中并未被觀測(cè)到。究其原因，本研究納入的HCM 患者均處于心功能代償期，而“肥胖悖論”大多發(fā)生在疾病晚期或心功能失代償期。

本研究的局限包括：①樣本量較小。②缺少對(duì)于不同BMI水平的HCM 患者的隨訪和預(yù)后數(shù)據(jù)。③未納入低BMI 的HCM 患者，未將低BMI 的HCM 患者與正常體質(zhì)量、超重、肥胖的HCM患者進(jìn)行比較。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)較高的BMI與HCM 患者的左心室功能呈負(fù)相關(guān)。減輕體質(zhì)量，將BMI 維持在正常范圍，可能有助于改善HCM患者的心功能狀態(tài)和臨床預(yù)后。