中國專利檢索系統(tǒng)中治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方用藥規(guī)律分析

王丹丹，張穎，張虹

股骨頭壞死（osteonecrosisi of femoral head，ONFH）系因股骨頭發(fā)生部分或完全性缺血導(dǎo)致的骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞壞死[1]，酒精、激素、創(chuàng)傷是目前公認(rèn)的致病因素。該病多發(fā)于青壯年人群（男性居多），且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，致殘率較高[2-3]，晚期多要采取人工髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)予以治療。由于其發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床缺乏特效治療藥物，西醫(yī)常采用促進(jìn)骨和軟骨生長的藥物進(jìn)行治療，效果不盡如人意。中醫(yī)藥治療為主的保髖療法在早中期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的治療上取得了一定成效，可使病人獲得相對(duì)無痛、功能基本正常的髖關(guān)節(jié)，從而延緩或避免人工關(guān)節(jié)置換，是我國應(yīng)用最普遍的方法[4-5]。本文以“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V2.5）軟件為載體，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘手段，對(duì)治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方的配伍規(guī)律進(jìn)行分析，以期為中醫(yī)藥臨床治療策略提供參考，并為相關(guān)藥物開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告檢索與分析系統(tǒng)（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“股骨頭壞死””and“中藥”為檢索詞，專利申請(qǐng)時(shí)間為2009―2018年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)以股骨頭壞死為治療目的、內(nèi)服的中藥專利復(fù)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①外用的專利復(fù)方；②未明確具體中藥組成的復(fù)方；③專利所含成分為非中藥或非中藥提取物的復(fù)方；④單味中藥處方及中藥提取物；⑤復(fù)方中含有《中華人民共和國藥典》（2015年版）或《中藥學(xué)》未收錄的中藥。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入統(tǒng)計(jì)抽取專利權(quán)利要求項(xiàng)中的中藥復(fù)方藥味，建立股骨頭壞死中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫。同時(shí)根據(jù)《藥典》、《中藥學(xué)》等規(guī)范專利復(fù)方中藥的名稱，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”“玄胡”或“元胡”規(guī)范為“延胡索”“全蟲”規(guī)范為“全蝎”等。數(shù)據(jù)錄入采用雙人、雙機(jī)獨(dú)立操作方式，錄入完成進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，相異率控制在5%以內(nèi)。

1.5 數(shù)據(jù)分析將股骨頭壞死中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)導(dǎo)入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”中，運(yùn)用其中的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，統(tǒng)計(jì)藥物頻次、組方規(guī)律、新方發(fā)現(xiàn)等。

2 結(jié)果

共有94首中藥專利復(fù)方納入分析，涉及中藥261味，藥物頻數(shù)為1 471，平均每首復(fù)方包含5.64味中藥。

2.1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方用藥頻數(shù)分析治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方中出現(xiàn)頻數(shù)較高的藥物集中體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)股骨頭壞死病癥的治療思想，其中頻數(shù)大于15的中藥排序見表1。

表1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中頻數(shù)大于15的中藥

表1中數(shù)據(jù)顯示，在治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方中所用中藥主要有：補(bǔ)血活血類的當(dāng)歸、熟地黃、白芍，活血化瘀類的牛膝、丹參、紅花，活血止痛類的骨碎補(bǔ)、乳香、川芎、沒藥、延胡索，溫煦補(bǔ)陽類的杜仲、續(xù)斷、鹿角膠、補(bǔ)骨脂、淫羊藿，以及行氣補(bǔ)氣類的黃芪、甘草等。上述藥物歸經(jīng)主入肝、腎、脾經(jīng)，反映了補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血活血、補(bǔ)氣行血的治療思想。

2.2 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則用于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中頻繁出現(xiàn)的項(xiàng)目組，以及由這些高頻項(xiàng)目組間相互產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)性。中藥方劑在配伍時(shí)會(huì)形成復(fù)雜的配伍關(guān)系，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以從中挖掘出組方的配伍規(guī)律，如藥對(duì)、核心藥群的發(fā)現(xiàn)等[6]。圖1展示的是當(dāng)支持度個(gè)數(shù)為15，置信度≥0.6時(shí)，經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后形成的股骨頭壞死中藥專利復(fù)方復(fù)雜配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。從圖中可以看出，當(dāng)歸、牛膝、丹參等居于網(wǎng)絡(luò)圖的核心，是臨床上治療股骨頭壞死最為常用的中藥。

圖1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖

2.2.1 藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 藥對(duì)是指中醫(yī)臨床上常用的、相對(duì)固定的兩味藥物配伍應(yīng)用的形式，是研究方劑配伍規(guī)律的重要基礎(chǔ)和切入點(diǎn)。表2為支持度>0.15、置信度≥0.6時(shí)相關(guān)聯(lián)的藥對(duì)分析結(jié)果。

表2 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

由表2藥對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療股骨頭壞死專利復(fù)方中常用的藥對(duì)有當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)→當(dāng)歸等。當(dāng)歸→三七補(bǔ)血活血、補(bǔ)而不滯；熟地黃→當(dāng)歸補(bǔ)血滋陰，動(dòng)靜結(jié)合；牛膝→當(dāng)歸通絡(luò)活血，祛瘀增效；黃芪→當(dāng)歸益氣活血，氣血雙補(bǔ)；牛膝→杜仲補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋健骨。這些藥對(duì)的配伍反映了股骨頭壞死治療中補(bǔ)血活血、祛瘀通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎、行氣活血的基本思路。

2.2.2 強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的主要目的是發(fā)現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，通過設(shè)定較高的支持度和置信度的閾值得到的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，用于挖掘藥物組方配伍的核心藥群。表3為支持度>0.15，置信度≥0.8時(shí)分析得到的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表3 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

分析表3數(shù)據(jù)可知，股骨頭壞死中藥專利復(fù)方強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物集中在熟地黃、當(dāng)歸、牛膝、乳香、沒藥、骨碎補(bǔ)等幾味藥上，是核心藥群所在。其中熟地黃滋陰補(bǔ)血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，牛膝補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，乳香、沒藥活血止痛，骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，均為骨傷科常用中藥材。

2.3 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)聚類分析聚類分析指將對(duì)象集合分組為由類似的對(duì)象組成的多個(gè)類的分析過程，可用于中醫(yī)證候在分類面貌不清楚的條件下對(duì)組方藥物進(jìn)行探索性的分類，從而有效地發(fā)現(xiàn)其中的配伍規(guī)律，如篩選出核心藥物組合，以及新處方的發(fā)現(xiàn)[7]。

2.3.1 新方提取的核心組合 利用平臺(tái)的“新方分析”功能，將相關(guān)度設(shè)置為5，懲罰度設(shè)置為2，得到治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方新方提取的由3味藥物組成的核心組合，見表4。

表4 治療股骨頭壞死中藥復(fù)方新方提取的核心組合

表4中治療股骨頭壞死中藥復(fù)方新方提取的核心組合1、2中7項(xiàng)組合共用的藥味有何首烏、蜈蚣、黃芪、當(dāng)歸、川芎、水蛭、五靈脂等，除何首烏用于解毒消癰外，其余均是活血通絡(luò)、散瘀止痛、補(bǔ)氣和血的要藥，代表了新方提取的思路和方向。

2.3.2 新處方組合 根據(jù)熵層次聚類，將表4中的核心組合進(jìn)一步組合可得到7個(gè)候選新處方，見表5。

表5 基于熵層次聚類的新處方

7個(gè)新處方所涉藥味不局限于表1中的高頻藥物，如石菖蒲、川楝子、白術(shù)、澤瀉等，在補(bǔ)血活血、散瘀通絡(luò)的基礎(chǔ)上，增加理氣去濕、行氣止痛的功效，體現(xiàn)了“氣-血”兼顧、雙向調(diào)節(jié)的思想。圖2所示為新處方的空間網(wǎng)絡(luò)圖。

圖2 空間網(wǎng)絡(luò)圖展示新方提取

3 討論

“股骨頭壞死”在傳統(tǒng)中醫(yī)醫(yī)學(xué)典籍中并無專門的病名記載，按照其病因、病機(jī)特點(diǎn)，應(yīng)屬于“骨痹”“骨蝕”“骨痿”“髖骨痹”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為其多由肝腎不足，風(fēng)寒濕邪乘虛侵入，因正虛不能御邪，外邪深入筋骨，筋脈受阻，造成氣血凝滯，血供不足，肢體缺失濡養(yǎng)，抗壓和自行修復(fù)的能力衰退而形成壞死。治療時(shí)應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、活血行氣為主。

本研究對(duì)94個(gè)股骨頭壞死中藥專利復(fù)方進(jìn)行了整理分析，涉及藥味共計(jì)261種，常用藥物有當(dāng)歸、牛膝、三七、骨碎補(bǔ)、熟地黃、丹參、黃芪、紅花等，多數(shù)為補(bǔ)血活血、滋補(bǔ)肝腎之品，以性味溫、辛，歸肝、腎、脾經(jīng)的藥物為主。其中當(dāng)歸的用藥頻率63.83%居于首位，《本草正》記載：“其味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也”，現(xiàn)代藥理研究表明當(dāng)歸能顯著促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞的生成從而提高機(jī)體的造血功能，同時(shí)抑制血小板聚集、抗血栓等，多途徑改善血液系統(tǒng)功能起到補(bǔ)血作用[8]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度>0.15、置信度≥0.6）得到的常用藥對(duì)有當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)→當(dāng)歸、乳香→沒藥等，其中前4組對(duì)藥都是與當(dāng)歸相配，三七化瘀止血，防止當(dāng)歸活血太過；熟地黃補(bǔ)血滋陰，與當(dāng)歸動(dòng)靜相制，補(bǔ)中寓散，行中有滋；牛膝、骨碎補(bǔ)均是補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血散瘀的代表藥物，與當(dāng)歸配伍標(biāo)本兼顧、增強(qiáng)功效。乳香→沒藥則是活血祛瘀止痛的骨傷科常用藥對(duì)。通過強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度>0.15、置信度≥0.6），發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、骨碎補(bǔ)等不僅是高頻藥物，亦呈現(xiàn)出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，是核心藥群所在。基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的聚類分析（相關(guān)度5，懲罰度2）得到14組核心藥物組合，根據(jù)熵層次聚類進(jìn)一步組合得到7個(gè)新處方，處方中除常用的活血化瘀藥物外，增加了祛風(fēng)勝濕、理氣除濕、行氣止痛藥物的配伍應(yīng)用。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，股骨頭壞死既歸于“骨痹”范疇，防風(fēng)、石菖蒲、川楝子、白術(shù)、澤瀉等藥物可驅(qū)使“風(fēng)”“濕”邪氣外出；同時(shí)“氣為血帥”，理氣、行氣藥物能夠輔佐補(bǔ)血、活血藥物效應(yīng)后血液的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而氣血暢通，骨質(zhì)恢復(fù)濡養(yǎng)后壞死得以緩解、遏制。

“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件（V 2.5）是由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)，以智能信息處理方法和技術(shù)研究成果為支撐，遵循基于臨床數(shù)據(jù)的循證傳承理念而構(gòu)建的個(gè)性化、自助式服務(wù)平臺(tái)，已廣泛用于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究、疾病用藥規(guī)律研究、醫(yī)師個(gè)案經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以及組方配伍研究等領(lǐng)域[9～11]。本研究主要利用該軟件的“方劑分析”功能，采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵層次聚類方法等技術(shù)挖掘了治療股骨頭壞死中藥專利復(fù)方的用藥規(guī)律，為股骨頭壞死的臨床治療及藥物研發(fā)提供了以下啟示：①單味藥應(yīng)優(yōu)先考慮當(dāng)歸、牛膝、三七、骨碎補(bǔ)、熟地黃、丹參等；②對(duì)藥應(yīng)優(yōu)先選擇當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸等；③藥物配伍關(guān)聯(lián)度高的有當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、骨碎補(bǔ)等；④在補(bǔ)肝益腎、活血化瘀核心治法的基礎(chǔ)上，應(yīng)適當(dāng)配伍補(bǔ)氣、行氣以及祛風(fēng)去濕的藥物，如黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓等。需要說明的是，本研究的結(jié)論是基于純數(shù)據(jù)的分析，有一定的局限性，具體治療仍然需要臨床醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)辨證分型，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)判斷進(jìn)行組方配伍。另外，洪坤豪等人從論文角度對(duì)股骨頭壞死的中藥處方用藥規(guī)律進(jìn)行了挖掘分析[12]，與本文從專利角度分析得到的結(jié)果大致相符，也進(jìn)一步驗(yàn)證了目前中醫(yī)藥針對(duì)股骨頭壞死的治療思想基本一致，為股骨頭壞死治療的優(yōu)化和提升提供了較為客觀、全面的參考和建議。