原發(fā)性肝癌放射治療的療效及放射性肝損傷的相關影響因素分析

王冬梅，高世樂，蘆東徽，徐濱

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下簡稱為肝癌）是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，在世界常見腫瘤中居第5位，病死率高，確診時已多屬于中晚期，對于不能手術或者拒絕手術的病人多采取綜合治療，過去由于放療技術所限，普通模擬定位全肝放射治療的效果不理想，隨著放療技術的不斷發(fā)展，放療實踐顯示肝癌是放療敏感性腫瘤[1]，隨著三維適形放療（3D-conformal radiotherapy，3DCRT）、調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）及立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等技術的日益成熟，放射治療的地位快速提高，放療的角色已經從單純的姑息治療走向了聯合治療甚至根治性治療[2-3]的主導地位。現對175例肝癌病人放射治療的療效及放射性肝損傷（radiation induced liver damage，RILD）的相關影響因素，不同劑量模式、不同總劑量對近期療效和生存率的影響進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析2011―2018年中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫(yī)院對肝臟原發(fā)灶進行放療的原發(fā)性肝癌病人175例?；咎卣饕姳?。

表1 肝癌放療病人175例基本特征

1.2 納入及排除標準①病理學診斷或臨床診斷明確[4]，不能手術或拒絕手術；②卡氏評分（karnofsky score，KPS）≥60分；③合并門脈癌栓者，其原發(fā)灶與癌栓直接相連；④未聯合其他抗腫瘤的綜合治療；⑤病人和近親屬已知情并簽署放療同意書；⑥治療過程中出現遠處轉移或其他內科疾病導致計劃不能按期完成者排除臨床療效觀察。

1.3 療效影響因素本研究選擇的影響療效的基礎因素包括：性別、年齡、病毒感染、癌栓、child-pugh分級、分期、TACE術，另外研究不同分割劑量及總劑量對近期療效及生存率的影響。

1.4 方法所有病人仰臥位，體膜固定，平靜呼吸下行薄層增強CT掃描（3 mm），定位掃描的圖像上傳到Elekta直線加速器治療計劃系統，計劃制定過程中以盡量保護危及器官在安全受量范圍內、降低病灶周圍正常肝組織的受量以及全肝平均劑量為原則，勾畫出腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計劃靶區(qū)（PTV），PTV為CTV的基礎上外擴5～10 mm，90%的等劑量曲線包繞PTV，內部劑量差異在±5%之內。根據腫瘤的大小、部位、周圍危及器官及病人的體質狀況來制定單次處方劑量和總劑量，單次劑量為1.8～4 Gy，總劑量為30～60 Gy，每周3～5次，計劃完成后，按計劃行3DCRT或IMRT。在治療期間每周復查肝功能，根據肝功能的變化不定期給予保肝治療，必要時暫停治療。

1.5 療效評價及放射性肝損評價對于近期療效的評價，治療結束后每3個月復查肝臟MRI或增強CT 及 AFP，根據 RECIST1.1標準[5]，對腫瘤進行評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），客觀緩解率（CR+PR）。對于RILD的評估，根據放射性肝損傷診斷要點：①肝臟曾接受過放射治療，或放療其他部位腫瘤時照射野累及肝臟；②影像學檢查出現與照射范圍相對應的密度和信號改變影，與肝臟解剖結構無關，排除腫瘤復發(fā)或進展；③有相關臨床癥狀或體征發(fā)生；④肝功能等生化指標異常改變。采用美國及歐洲制定的正常組織晚反應系統（late effects normal tissue-subjective，management，analytic，LENT/SOMA）評估 RILD（0級：無癥狀；1級：輕度疲倦，惡心、食欲不振，肝功能輕度異常；2級：中度癥狀，某些肝功能檢查異常，血蛋白正常，3級：肝功能不全，肝功能檢查大多異常，低蛋白血癥，水腫或腹水；4級：肝性腦?。?，治療后每3個月復查肝臟MRI或增強CT、肝功能等相關臨床指標，對RILD進行評估。

1.6 統計學方法用SPSS Statistics 19.0統計軟件。采用χ2檢驗對影響療效和RILD的相關因素進行比較，對生存率分析采用Kaplan-Meier分析并Log-rank法檢驗差異，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 放療療效在進行統計的175例中，CR 26例、PR 77例、SD 45例、PD 27例，CR+PR為58.86%。至2018年10月，該組175例病人，1年、2年和3年生存率分別為55.4%（97/175）、39.4%（69/175）和 26.9%（47/175），中位生存時間16個月。

2.2 影響療效的不同因素分析不同分割劑量、總劑量、性別、child-pugh分級、TACE術、分期對原發(fā)性肝癌放療近期療效的影響差異有統計學意義（P<0.05），而年齡、病毒感染、癌栓對近期療效的影響差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 不同因素對原發(fā)性肝癌病人近期療效的影響/例

2.3 劑量對療效的影響單次劑量和總劑量對生存率的影響差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 放射劑量對原發(fā)性肝癌病人生存率的影響/%

2.4 放射性肝損傷影響RILD呈陽性比例為17.14%，總劑量對RILD的影響差異無統計學意義（P>0.05），單次劑量對RILD的影響差異有統計學意義（P<0.05），單次劑量越低發(fā)生RILD的概率越低。研究發(fā)現年齡、child-pugh分級、分期對RILD的影響差異有統計學意義（P<0.05），而性別、病毒感染、TACE術、癌栓對RILD的影響差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

表4 不同因素對放射性肝損傷的影響/例

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高、復發(fā)率高、易轉移，且大多數病人伴有不同程度的肝功能異常和肝硬化，給臨床治療帶來了很大的困難[6]。3DCRT和IMRT可以對不規(guī)則形態(tài)的腫瘤進行治療，使高劑量區(qū)間與腫瘤形態(tài)一致，高劑量照射腫瘤的同時，使周圍正常的組織得到一定的保護[7]。但肝癌放射治療受多因素的影響，國內外的研究結果報道顯示[8-11]，肝癌放射治療近期療效受臨床分期、Child-pugh分級、TACE術等影響，本文回顧性研究發(fā)現女性、臨床分期早、Child-pugh A級、聯合TACE術放療的近期療效較好，而年齡、病毒感染、癌栓對放射治療近期療效的影響不大，與既往報道相一致。

本研究將單次分割劑量分為1.8～2 Gy、>2～3 Gy、>3～4 Gy三組，結果顯示大分割較常規(guī)分割的放療近期療效好，其中處方劑量>3～4 Gy的劑量、總劑量在>50～60 Gy之間顯示更好的治療療效，這可能與肝癌的生物學特性相關，其屬于早反應組織，其α/β比值>10 Gy，是放射敏感性腫瘤[12]，大分割放療可迅速誘發(fā)血管內皮的凋亡，使血管閉塞，引起腫瘤殺傷效應[13]，因此提高單次劑量可增加放射近期療效，這也與許多研究[14-16]得出的結論是一致的。國外學者Park等[17]用<40 Gy、40～50 Gy和>50 Gy不同的放療總劑量對158例肝癌病人進行治療，有效率分別為29.2%、68.6%、77.1%，提示>50 Gy的治療劑量療效更好，本研究與此結論類似，>50～60 Gy的總劑量治療近期療效較好。但不同的劑量和總劑量對生存率的影響不大，這可能與病灶的個數、復發(fā)的方式、腫瘤的大小相關。

RILD是肝臟放療中常見的副反應，也是限制肝臟放療的重要因素。本文重點觀察RILD的發(fā)生率，發(fā)現大分割放療發(fā)生RILD的概率較高，主要是因為正常肝細胞的α/β比值為1～2 Gy，根據LQ模式計算出大分割放療對正常肝組織損傷較常規(guī)分割大，這與國內學者曾昭沖[18]的研究結果是一致的。而放療總劑量的差別對肝損傷的發(fā)生沒有明顯的差異，這與放療技術的提高對肝臟正常組織有很好的保護息息相關。同時，我們發(fā)現年齡、child-pugh分級、腫瘤分期對RILD有一定的影響，年輕病人、child-pugh A級、分期早的病人RILD發(fā)生率相對低，提示我們在制定放療計劃時，要考慮病人的個體化，針對以上的敏感因素進行有的放矢，在提高療效的同時盡量減少RILD的發(fā)生。

總之，肝癌放療的療效及RILD的發(fā)生受多因素的影響，RILD的發(fā)生率在不同的總劑量范圍內沒有明顯的差異，這可能與各組樣本量較少有關，這些就提示我們今后需進一步擴大樣本量，通過不同臨床研究模式，獲得更高的循證學證據。