我們是如何疼痛的？

何承波

2021年10月4日，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，本年度的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，授予美國科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安，因?yàn)樗麄儭鞍l(fā)現(xiàn)了感知溫度和觸覺的受體”。

如何感知環(huán)境，是人類面臨的巨大謎團(tuán)，幾千年來，激發(fā)著人類的好奇心。

早在20世紀(jì)上半葉，約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加塞爾就曾發(fā)現(xiàn)，不同類型的感覺神經(jīng)纖維，對(duì)疼痛和非疼痛觸碰做出不同的反應(yīng)，兩人在1944年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

至此，我們知道，神經(jīng)細(xì)胞檢測和傳遞刺激時(shí)，是高度專業(yè)化的，也因此，我們具備更細(xì)微的感知能力，有愉悅的溫暖，也有痛苦的寒冷，有刺痛的銳利，也有令人舒適的柔軟。就連購買電子產(chǎn)品時(shí)，人類也會(huì)追求握持手感的細(xì)微差別。

隨著視覺、嗅覺問題先后攻破，并獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，科學(xué)家們意識(shí)到了感官世界的最后堡壘：溫度和機(jī)械刺激在神經(jīng)系統(tǒng)中如何轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)？而這個(gè)問題背后，牽連著一個(gè)前沿的科學(xué)問題：疼痛感覺的分子基礎(chǔ)是什么？

這時(shí)候，我們必然遇到一個(gè)終極命題：我們?nèi)绾蚊鎸?duì)并解決人類的疼痛。

大衛(wèi)·朱利葉斯是在超市里下定決心的。

上世紀(jì)90年代初的某一天，他走進(jìn)一家超市，望著貨架上的辣椒和辣椒醬，陷入思考。同是科學(xué)家的妻子問他，你在做什么呢？

多年后，朱利葉斯回憶道，他那時(shí)陷入了沮喪，需要好好想想如何解決這個(gè)問題。妻子告訴他，別胡思亂想了，為什么不開始行動(dòng)？

對(duì)于朱利葉斯來說，辣椒素是一座圣杯，有一種神話般的光芒。揭開這個(gè)謎團(tuán)，就意味著踏進(jìn)了疼痛研究這一復(fù)雜領(lǐng)域的大門。

幾十年來，科學(xué)家們一直在搗鼓辣椒素，希望借此研究疼痛的秘密。但人們對(duì)它如何觸發(fā)痛覺知之甚少。

早在上世紀(jì)70年代，匈牙利塞格德大學(xué)生理學(xué)系的加博爾·楊佐教授就證實(shí)，辣椒素可以鈍化人體的痛覺。但分子層面的工作原理是什么，一直是個(gè)謎。

彼時(shí)，朱利葉斯還是個(gè)“很平庸的大學(xué)生”。1974年，他意外被麻省理工學(xué)院錄取，那里都是聰明人，化學(xué)課上，他根本聽不懂教授在說什么，為此驚慌失措。不過他很快發(fā)現(xiàn)，同學(xué)們也不懂。

但他還是堅(jiān)定了生物學(xué)的道路。他進(jìn)入加州大學(xué)伯克利分校學(xué)習(xí)研究生課程，研究荷爾蒙信號(hào)。1984年，他獲得了博士學(xué)位，在加州大學(xué)舊金山分校工作至今。

作為成長于嬉皮時(shí)代的嬰兒潮一代，朱利葉斯對(duì)致幻蘑菇和LSD感興趣，博士后期間，他鉆研5-羥色胺受體，也被認(rèn)為是致幻劑的受體。5-羥色胺也叫血清素，一種參與調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)。過去，沒人能確定這些受體的基因。好在，80年代，基因技術(shù)迎頭趕上，他成功克隆了5-羥色胺的多種受體，解開了幻覺如何傳遞的秘密。值得一提的是，5-羥色胺的研究推動(dòng)了抗抑郁藥的開發(fā)。

朱利葉斯意識(shí)到，感官系統(tǒng)是一座金礦。它決定了我們看待世界的方式，我們看到的顏色、聞到的味道，只是分子探測器的一種產(chǎn)物。自然而然，他把興趣點(diǎn)轉(zhuǎn)到了辣椒素背后關(guān)于疼痛的奧秘。

這個(gè)項(xiàng)目最初是一條盲道。人類嗅覺和視覺的原理已經(jīng)被揭開，但疼痛、觸覺不一樣，不是來自身體的孤立部分，它們遍及全身，科學(xué)家們甚至不知道要尋找什么分子，這成了感覺系統(tǒng)最后一塊未被攻破的領(lǐng)地。

最大的障礙也在這里。朱利葉斯團(tuán)隊(duì)梳理了感覺神經(jīng)元中不同蛋白質(zhì)的數(shù)百萬基因庫，他們相信，某個(gè)DNA片段，可以編碼一種對(duì)辣椒素做出反應(yīng)的蛋白質(zhì)。但實(shí)際工作簡直像大海撈針一樣，長達(dá)數(shù)年的尋覓中，同行們甚至質(zhì)疑，也許根本不存在一個(gè)具體的受體。

1996年，朱利葉斯因參加一個(gè)研討會(huì)，離開實(shí)驗(yàn)室二十多天，回來的時(shí)候，同事笑著對(duì)他說：“我得給你看點(diǎn)東西?！背上袷依?，電腦運(yùn)轉(zhuǎn)起來，畫面仿佛“砰”的一下，四個(gè)細(xì)胞爆炸了。

沒錯(cuò)，它們被辣椒素“炸毀”了。也就是說，他們找到了跟辣椒素相感應(yīng)的細(xì)胞。

只花了三個(gè)星期，朱利葉斯團(tuán)隊(duì)就完成了克隆工作，成功得到了辣椒素受體亞型1（VR1）。通過對(duì)蛋白序列的分析，他們確認(rèn)，VR1屬于TRP家族。由此，該受體被命名為TRPV1。

1997年，他們的研究成果發(fā)表。至此，朱利葉斯摘下了這座“圣杯”，關(guān)于人類痛覺的大門，被敲響了。

他不曾想到的是，TRPV1背后的TRP家族，代表了一個(gè)怎樣的世界。

早在1969年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，黑腹果蠅身上，一種名叫TRP的離子通道參與了視覺傳導(dǎo)。本來，這一點(diǎn)算不上什么驚喜。

TRP——也叫瞬時(shí)受體電位——跟高等系統(tǒng)的感覺信號(hào)有沒有關(guān)系？這才是一個(gè)事關(guān)緊要的大問題。

此前的假設(shè)中，辣椒素帶來的灼燒感，本質(zhì)是一種痛覺，正是由于辣椒素激活了疼痛有關(guān)的“開關(guān)”。但到底是什么導(dǎo)致了疼痛？團(tuán)隊(duì)成員不停地問自己，他們向表達(dá)該受體的卵母細(xì)胞“投擲”任何可能引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)：緩激肽、5-羥色胺等，隨后又增加物理刺激，壓力、熱量，加熱試驗(yàn)后，他們看到了電流。

最終，他們確定，42攝氏度以上的高溫，就會(huì)激活這個(gè)受體，慢慢地，他們也理解到，該通道是一個(gè)熱傳感器，在人體外周體感中，起到關(guān)鍵性的作用。也就是說，它是我們感知溫度的“把關(guān)人”。辣椒素，不過是在模仿熱刺激。

此外，炎癥期間，大量化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生，比如關(guān)節(jié)炎、膀胱炎或胃腸炎等炎癥介質(zhì)，TRPV1通道也表現(xiàn)出高敏感性。這就是說，它跟一些炎癥性疼痛也密切相關(guān)。

具體而言，TRPV1通道存在于參與痛覺的神經(jīng)細(xì)胞表面。作為一個(gè)離子通道，它在細(xì)胞膜上形成一個(gè)“甜甜圈”，中間的孔保持封閉狀態(tài)，直到有東西激活它——超過43攝氏度的熱量、有害物質(zhì)以及各種內(nèi)因或者外因性的物理化學(xué)刺激。開啟后，鈣或者鈉離子從細(xì)胞外流向內(nèi)部，電流形成，啟動(dòng)了動(dòng)作電位（一種神經(jīng)沖動(dòng)），并發(fā)射至脊髓的感覺神經(jīng)元、痛覺感受器，再跟下一個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行對(duì)話，信號(hào)最終抵達(dá)大腦，登記了關(guān)于疼痛、熱的感覺信息。

朱利葉斯隨即開始研究TRPV1的近親，后來發(fā)現(xiàn)了感知寒冷的受體——TRPM8。迄今，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物有近30種不同的TRP通道，分為6個(gè)亞型，散布身體的不同部位，其有中6～9個(gè)參與了溫度感知。

溫度和疼痛，共享同樣的軀體感覺纖維，化學(xué)傷害、機(jī)械和熱刺激共同傳遞。很多受體既是溫度感受器，也是疼痛感受器。生物體各有適宜的溫度感知，異常溫度本身也帶來疼痛。

朱利葉斯之后，這項(xiàng)研究進(jìn)入了爆炸式的發(fā)展。但是，作為“五感”之一的機(jī)械性刺激感受——也就是我們說的觸覺——還沒被人理解。

卡斯滕·博內(nèi)曼是美國著名的兒科神經(jīng)學(xué)家，曾跟朱利葉斯共事過。此前，他在加拿大給一位女孩做檢查，女孩想穩(wěn)住她的胳膊和手，但手指搖晃不停。她并不是缺乏力氣，是沒法控制它們。要是沒有視覺指引，她甚至不知道四肢的空間位置。蒙上眼睛，她便沒辦法排隊(duì)走路，也沒辦法觸摸物件。

2010年之前，科學(xué)家和醫(yī)生們對(duì)此只有一個(gè)模糊的認(rèn)知，即某種基因缺陷，導(dǎo)致了這種感知失調(diào)。

解開謎團(tuán)的人，是一個(gè)身世曲折的科學(xué)家，與朱利葉斯同獲今年諾貝爾獎(jiǎng)的阿德姆·帕塔普蒂安。

1967年，阿德姆·帕塔普蒂安出生在黎巴嫩貝魯特市的一個(gè)亞美尼亞家庭。內(nèi)戰(zhàn)開始的時(shí)候，帕塔普蒂安才八歲。

帕塔普蒂安一直在黎巴嫩接受教育，并考入當(dāng)?shù)氐呢愻斕孛绹髮W(xué)，專業(yè)是化學(xué)。讀到第二年，也就是1986年，他突然被武裝分子抓走，關(guān)押了幾個(gè)小時(shí)，這促使他下定決心，離開黎巴嫩。

在美國的生活并不富裕，不足20歲的帕塔普蒂安不僅無學(xué)可上，還不得不同時(shí)打幾份工。白天，他為一家亞美尼亞報(bào)紙的英文版寫星座，到了晚上，他變成一名披薩外賣員。

第二年，他被加州大學(xué)洛杉磯分校錄取，學(xué)習(xí)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)。1996年，他在加州理工學(xué)院取得了生物學(xué)博士學(xué)位。在加州大學(xué)舊金山分校做博士后的時(shí)候，帕塔普蒂安將注意力放在了感知觸摸和疼痛的神經(jīng)元。

2000年，他加入美國斯克里普斯研究所，一直工作至今。多年來，帕塔普蒂安癡迷于觸覺、本體感覺，致力于尋找關(guān)于壓力傳感器的“身世之謎”。他和同事伯特蘭·科斯特制定了一個(gè)計(jì)劃，列出一長串候選清單，從小鼠細(xì)胞開始，分別敲除不同的基因。一開始，他們頗有信心，認(rèn)為不出幾個(gè)月，甚至幾個(gè)星期，就能找到失去觸覺敏感性的細(xì)胞。

但他們埋頭苦干了一年多。

2009年底的某天，科斯特用吸管戳了一下，細(xì)胞并沒有反應(yīng)。這成了他們“生命中最美好的一天”，他們知道，一個(gè)對(duì)壓力敏感的通道，被消除了。他們選取了一個(gè)表達(dá)壓力的希臘單詞，來命名這個(gè)基因——Piezo1。隨后他們?cè)诟杏X神經(jīng)元中找到了另一種高水平表達(dá)的相似基因，命名為Piezo2。跟預(yù)設(shè)的一致，這是一種離子通道，對(duì)細(xì)胞膜施加壓力后，會(huì)直接激活。

隨后的研究證明，Piezo直接負(fù)責(zé)皮膚內(nèi)的力學(xué)感受器、觸覺終端，還有本體感受器。撫摸、擁抱，生物體的諸多生理過程，如血壓、呼吸、膀胱的充盈感，無不是由它來感知。美國作家亨利·米勒說，排空膀胱是做人最大的樂趣。這一點(diǎn)，要感謝Piezo2，是它給了我們上廁所的快樂。

與此同時(shí)，帕塔普蒂安還發(fā)現(xiàn)了Piezo2在痛覺神經(jīng)元中的作用。缺少Piezo2基因的小鼠，在注射辣椒素或者遭受神經(jīng)損傷后，不會(huì)表現(xiàn)出平常所見的異動(dòng)癥。也就是說，Piezo2的缺失，可能會(huì)導(dǎo)致痛覺感知的障礙。

但問題又來了，不管是Piezo還是TRP，找到它們，并不等于直接獲得答案，要搞清楚它們感知溫度、觸覺或者疼痛的機(jī)制，科學(xué)家們還有很長的路要走。

獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，帕塔普蒂安接受一家西班牙媒體的采訪時(shí)，談到了什么是疼痛。他想到了他的故鄉(xiāng)，在中東，有些人感覺不到疼痛，他們?cè)诒硌葜杏玫洞虃约?，賺錢糊口。

在諸多層面上，痛苦對(duì)生存必不可少。帕塔普蒂安講到一個(gè)男孩，他感受不到疼痛，認(rèn)為自己無堅(jiān)不摧，他從四樓跳下來，然后，他死了。

其實(shí)，疼痛是一個(gè)內(nèi)部信號(hào)，它告訴你，“不要這樣做”。

最重要的是，疼痛是一種情緒，隨著身體規(guī)避對(duì)你有害的東西而產(chǎn)生。它是由感覺過程啟動(dòng)，如果我把手放在熱的東西上，手指被灼傷的感覺，啟動(dòng)了疼痛信號(hào)。研究領(lǐng)域，痛覺和疼痛要分開來看，前者是感受有害事物的行為，后者是感受大腦中的一種情緒。疼痛有時(shí)變得非常有用，如果你的手臂受到有害物質(zhì)的侵蝕，疼痛會(huì)提醒你，你要保護(hù)好它，以便痊愈。

隨著研究的深入，他們愈發(fā)認(rèn)識(shí)到，疼痛與人類生存之間，有超乎想象的復(fù)雜關(guān)系。

1997年，當(dāng)朱利葉斯發(fā)表他的關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)后，制藥公司投入了數(shù)十億美元，試圖靶向該受體，研發(fā)止痛的非阿片類藥物。一時(shí)之間，鎮(zhèn)痛藥物市場似乎重新火熱了起來。他們推斷，如果你能阻斷朱利葉斯確定的通道，你就能解決慢性疼痛。但事實(shí)證明，這個(gè)想法還是過于天真。

對(duì)于制藥公司來說，疼痛是一個(gè)很難開展工作的領(lǐng)域，大多數(shù)藥企選擇了神經(jīng)退行性疾病和癌癥等領(lǐng)域。這些年來，疼痛治療的新藥少之又少，阿片藥物和非甾體抗炎藥依然占據(jù)主流，炎癥性疾病領(lǐng)域的新藥有COX-2 抑制劑，但巨大的副作用給它蒙上了陰影。

TRP和Piezo通道，一直被認(rèn)為很有前景，畢竟，它有很合理的疼痛靶點(diǎn)，在機(jī)制上也很吸引人，那么，它們能不能成為阿片類藥物的替代品？

2019年，朱利葉斯接受《科學(xué)美國人》采訪時(shí)談到，理論層面上，新機(jī)制比阿片類藥物更有優(yōu)勢。阿片的受體遍布整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦中表達(dá)，在脊髓中也有表達(dá)，所以副作用很大，它會(huì)抑制呼吸、影響認(rèn)知，還有不可避免的耐受性和成癮問題。而TRP通道集中在外圍的神經(jīng)纖維，如皮膚，或者其他感知疼痛的地方，理論上副作用會(huì)更小。

問題在于，這些通道在生物體中發(fā)揮著如此復(fù)雜而廣泛的作用，現(xiàn)階段，科學(xué)家對(duì)它們的認(rèn)知還不足，用化合物瞄準(zhǔn)它們就會(huì)顯得困難重重，冒然阻斷，必然意味著大量的風(fēng)險(xiǎn)和副作用。

該領(lǐng)域需要更長久的探索，但新藥找不到，制藥公司的熱情已經(jīng)趨于枯竭。

2020年，帕塔普蒂安和朱利葉斯共同獲得了卡弗里獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)后的一次訪談中，他倆談?wù)撽U述了這種困境。帕塔普蒂安認(rèn)為，制藥公司逃離疼痛領(lǐng)域，有點(diǎn)不太公平，因?yàn)榕c其他神經(jīng)科學(xué)的適應(yīng)癥相比，這明顯只是一些小問題。

制藥公司沒有這樣的耐心。

朱利葉斯說，如果他的研究有什么動(dòng)機(jī)，那就是為合理的藥物設(shè)計(jì)，帶來一個(gè)基于機(jī)制的平臺(tái)。但是，才過了十來年，制藥公司就面對(duì)失敗了，停止了對(duì)特定化合物的尋找。

冷凍電鏡技術(shù)的運(yùn)用，諾獎(jiǎng)光環(huán)的加持，TRP和Piezo能否重回市場“賽道”，疼痛的分子時(shí)代是否到來，還是個(gè)未知數(shù)。對(duì)于朱利葉斯來說，這是他力所不逮的事情。進(jìn)可攻退可守，他們還有各自的學(xué)術(shù)烏托邦。

朱利葉斯說，感官系統(tǒng)最有魅力的地方，是不同動(dòng)物，形成了不同方式來看待世界。他和團(tuán)隊(duì)后來研究了響尾蛇的紅外感應(yīng)，最近他又癡迷于電場感知的機(jī)制。

在分子框架內(nèi)理解種種行為，及其生理系統(tǒng)，是一種值得重新審視的美妙研究。

（阿寅摘自《南風(fēng)窗》）