抗結核藥物的研究進展

李演婧，洪越月，胡雅楠，金純純，劉迪依

(紹興文理學院化學化工學院，浙江 紹興 312000)

抗結核藥物的研究進展

李演婧，洪越月，胡雅楠，金純純，劉迪依

(紹興文理學院化學化工學院，浙江 紹興 312000)

介紹常見的一線、二線類抗結核藥，并對相關抗結核新藥或抗結核候選藥物在抗結核桿菌尤其是抗多重耐藥或廣泛耐藥結核桿菌方面的作用特點及優(yōu)勢進行綜述。

抗結核；新型結核藥物；研究進展

結核病(tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一種緩慢性致死疾病，也是危害人體健康和導致人類死亡的傳染性疾病。據世界衛(wèi)生組織(WHO)所提供的數據表明，2012年全球統(tǒng)計共約有860萬例結核病患者，且多重耐藥結核患者數目增長非常迅速，數據顯示，2012年全球新感染多重耐藥結核的患者基本上已達到了45萬例。如此龐大的數據告訴我們，治療結核病迫在眉睫?，F臨床上為了避免藥物治療期間耐藥性的出現，多采用抗結核藥物聯(lián)合用藥的給藥方案，但也無疑加重了患者的負擔[1]。因此研發(fā)新型抗結核藥物已成為目前最受關注的問題。

1 抗結核藥物現狀

抗結核藥物分為一線抗結核藥和二線抗結核藥[2]，主要是根據臨床上抗結核藥療效的高低、不良反應的程度及病人的順應性情況進行分類的。一線抗結核藥目前為治療TB的首選藥物。主要有利福平、異煙肼、乙胺丁醇等。該類藥物的共同特點是:治療效果相對較好;能夠同時殺滅快速增殖期和慢速繁殖期的分枝桿菌;抗菌活性強;副作用少且半衰期相對較長。二線抗結核藥主要用于耐藥TB患者治療。主要包括：喹諾酮類(代表藥物氧氟沙星)、大環(huán)內酯類(代表藥物阿奇霉素)、吩噻嗪類(氯法齊明)等[3-4]。

1.1 利福平

利福平屬于利福霉素類藥物，是人工半合成衍生物，1972年開始用于TB治療，并沿用至今，為最經典的TB藥物。且利福平抗菌譜廣，抗菌作用強[包括非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)[5]。在與鏈霉素和異煙肼聯(lián)用時，可加強治療效果。但利福平耐藥結核桿菌一旦出現，則會迅速產生對異煙肼的耐藥性，既而形成MDR-TB。MDR-TB一旦形成，患者需要選用二線抗結核藥物繼續(xù)治療。

1.2 異煙肼

異煙肼自1951年發(fā)現，并投入用于TB治療，且異煙肼為TB的治療做出了巨大貢獻，尤其是在與其他抗結核藥物的聯(lián)合應用方面較為突出，促使TB治療有了突飛猛進的發(fā)展。其機制可能是由于異煙肼抑制了結核分枝桿菌菌壁的合成，使結核桿菌失去保護，進而生存能力降低導致最終死亡; 也可能是由于異煙肼能夠和MTB內的某些輔酶結合，從而干擾了核酸的合成[6]。雖然如上文提到的，長期使用利福平會導致結核桿菌對異煙肼產生耐藥性，但臨床上仍然認為它是治療TB的首選藥物之一[7]。據臨床藥物治療監(jiān)測結果表明，如果停止使用異煙肼一段時間，或是細菌的生長環(huán)境發(fā)生變化，則之前耐藥的結核桿菌又將會逐漸恢復對異煙肼的敏感性。

1.3 乙胺丁醇

乙胺丁醇對于抗結核桿菌作用相比于異煙肼和利福平較弱。其作用機制是通過影響細胞壁分枝菌酸-阿拉伯半乳聚糖-蛋白聚糖復合物的形成從而發(fā)揮抗菌作用，尤其是對正在快速生長繁殖期的細菌具有較強的殺菌活性，但對靜止期細菌幾乎無任何殺菌作用。常用于與其他抗結核藥物聯(lián)合使用。經研究發(fā)現，乙胺丁醇耐藥性的產生主要是與阿拉伯糖基轉移酶的編碼基因 embABC 操縱子的突變有關[8]。

1.4 喹諾酮類

此類藥物對于MTB活性比較強，它們對MDR-MTB和NTM[鳥胞分枝桿菌復合群(Mycobacterium avium-intracellulare complex，MAIC)除外)]有效，藥動學性質較好。與非喹諾酮類的現有抗結核藥物無明顯交叉耐藥，聯(lián)用無拮抗作用，尤其對耐多藥TB患者的治療效果非常顯著[9]。

當然，喹諾酮類藥物也有一些缺點，例如：相對于一線抗結核藥物其滅菌作用有所減弱， 且該同類藥物同時使用也將會產生交叉耐藥性，產生速度較快，不良反應也較為明顯，長期使用該類藥物還可能會促使MTB產生專一的對于喹諾酮類藥物具有耐藥的結核桿菌[10]。

1.5 大環(huán)內酯類

大環(huán)內酯類藥物為紅霉素衍生物，其中克拉霉素(clarithromycin，CLM)、阿奇霉素和羅紅霉素等在抗MTB方面較有前景，其中以羅紅霉素作用最強。該類藥物藥動學特征良好，具有中等長的半衰期。主要用于NTM[如鳥分枝桿菌復合菌群(Mycobacterium avium complex，MAC)]及MDR-MTB感染?？死顾噩F已用于 MAC感染。而泰利霉素則是半合成酮內酯類新型抗生素，可高度抑制MAC活性，但對耐大環(huán)內酯類MAC則無效[11-12]。

1.6 吩噻嗪類

吩噻嗪類精神病藥物如氯丙嗪、三氟拉嗪、硫利達嗪等都具有抗活結核桿菌生長的作用[13-14]。氯法齊明(clofazinmine)，常用于麻風病的治療。現也用于TB的治療，其作用為機制為：能與MTB的DNA 結合抑制其轉錄而產生抑制。并且，氯法齊明對耐藥結核桿菌存在一定的抗菌作用，因此自從發(fā)現其具有抗結核作用以后臨床常用于耐多藥TB患者的治療，且治療效果令人滿意[15]。

2 抗結核新藥研究動態(tài)

近年來，AID的流行以及TB疫情的回升使得醫(yī)生與患者對于更為高效、更具挑戰(zhàn)力的新型抗結核藥物的需求更加迫切。對于藥物開發(fā)的科研人員而言，研究新型藥物刻不容緩。

綜合上述各類抗結核藥物的利弊分析，我們發(fā)現新型抗結核藥物的開發(fā)與研究可著重從以下幾點突破：

(1 )提高療效，縮短治療周期;

(2) 提高患者的用藥依從性;

(3) 藥物對于MDR-TB治療有效且不存在交叉耐藥性;

(4) 要對結核潛伏感染(latent tuberculosis infection， LTBI)具有更加有效、顯著的治療效果[16]。

2.1 新型利福霉素類衍生物

利福美坦(SPA-S-565，RFM)，化學名為3-連氮基甲基利福霉素，其具有強效和長效抗菌作用的特點。且RFM擁有明顯優(yōu)于利福平的藥物動力學性質，并且其給藥后的血藥濃度能在高于MIC值水平上繼續(xù)維持48h，同時表現出良好的耐受性和安全性[17]。

利福拉齊(rifalazil，KRM-1648)曾是日本鐘淵化學公司合成的利福霉素衍生物中有希望的候選藥物。其在體內外對MTB、MAC的活性較RFP、RBT均都要高[18]；臨床研究表明擁有良好的療效，可用于TB縮短療程[19]。

2.2 二芳基喹啉類

貝達喹啉(bedaquiline)，又稱TMC207、R207910。2012年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準該藥上市，多被用于耐多藥肺結核病的治療。查閱發(fā)現，TMC207屬于一種新型強效抗生素，是美國強生公司進行一系列試管和動物實驗研究開發(fā)出來的。該藥對于具有耐藥性的MTB非常有效，且對MTB呈現出高度選擇性。這些特性使得其療效比現有抗結核藥物更好。它的機制是通過作用于腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)合成酶，阻礙結核桿菌利用ATP，使得結核桿菌沒有足夠的能量繁殖而導致死亡。有研究發(fā)現，如果將TMC207與異煙肼、乙胺丁醇等一線抗結核藥物聯(lián)合應用，則只需一個月的治療就可達到標準療法兩個月才可達到的同等抗菌效果[19]。但TMC207有可能會對患者的心電活動產生影響，致使心臟節(jié)律出現異常。故FDA提出建議：患者選用該藥須在使用其他抗結核藥物均無效的情況下進行[20]。

2.3 硝基咪唑并吡喃類

硝基咪唑并吡喃類藥物中最具有發(fā)展前景的化合物為PA824，由Novartis研制。其殺菌效果強、副作用小、作用機制相對較新，尤其對MDR-TB有極強的殺菌效果。研究表明，PA824具有雙重作用機制，既可抑制結核桿菌蛋白質的合成又能阻止霉菌酸的合成[21]。在抗菌活性方面，它與異煙肼不相上下，而在厭氧環(huán)境中它的抗菌活性甚至比異煙肼還要強。雖然PA824和異煙肼在體內都作用于MTB，但各自針對的卻是不同生長階段的MTB。因此，如果將這兩種藥物聯(lián)合使用，可產生協(xié)同作用進而達到更加全面、更為徹底的治療效果。2008年，PA824在美國獲得了“罕用藥物”身份，用于結核治療。

2.4 二胺類與二哌啶類

二胺類和二哌啶類TB候選物主要由Sequella開發(fā)。前者有SQ-109、SQ-73、SQ-59等化合物；后者有SQ-609、SQ-614、SQ-615等，在體內外均對MTB活性較好。

SQ-109為乙二胺類具代表性的候選物，由K．A．SACKSTEDER等采用組合化學方法篩選出。其結構上含有不飽和異戊烯單元和龐大的金剛烷基環(huán)狀基團，為MTB細胞壁合成抑制劑。其對于MTB(包括EMB、INH和RFP耐藥MTB菌株)有非常好的體外抗菌活性[23]，對 MDR-MTB也有效。動物體內SQ-109對MTB的作用與INH和EMB相仿，聯(lián)用亦能增加這些一線藥物的抗菌活性[24]。且SQ-109臨床療效好，其無嚴重副反應。 2007年SQ-109獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMEA)授予的"罕用藥物"身份，用于藥物敏感和耐藥性TB 治療。雖然其口服生物利用度有限，但其良好的藥動學特征與體內低劑量高效性為TB治療創(chuàng)造了有利條件。SQ-109將會是一個有前景的新藥，可能替代現有TB藥物并縮短療程與簡化TB病人治療，成為治療利福平耐藥性TB的首選藥物[25]。

3 結語

近些年來，抗結核藥的研制與發(fā)展取得了突飛猛進的成果，許多結構、作用機制不同的新型抗結核藥物或候選藥物涌現而出。其中，新型利霉素類藥中的利福美坦，硝基咪唑類候選藥物中的PA824、Delamanid，乙二胺類藥中的SQ-109等藥物均具有較強的抗結核能力，同時也表現出有抗多重耐藥或廣泛耐藥結核桿菌活性的巨大潛力。這使得多重耐藥和廣泛耐藥結核的有效治療、療程縮短進一步成為可能，為抗結核治療和防止結核全球蔓延開拓了新的前景。

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(本文文獻格式：李演婧，洪越月，胡雅楠，等.抗結核藥物的研究進展[J].山東化工，2017，46(20)：61-62，69.)

ResearchProgressofAnti-tuberclosisDeugs

LiYanjing,HongYueyue,HuYanan,JinChunchun,LiuDiyi

(College of Chemeal Engineering，Shaoxing College of Arts and Sciences，Shaoxing 312000，China)

Introduce the common first-line, second-line anti-tuberculosis drugs, and review to related anti-tuberculosis drugs or anti-tuberculosis candidate drugs in anti-Mycobacterium tuberculosis,especially the anti-multidrug-resistant or highly resistant Mycobacterium tuberculosis role in the characteristics and advantages.

antituberculous; new tuberculosis drugs; research progress

2017-08-19

李演婧(1993—)，女，甘肅白銀人，在校學生。

R978.5

A

1008-021X(2017)20-0061-02