弗林蛋白酶的研究進展*

宋方茗，高一潔，劉志娟，劉 倩，王聞楚，徐家科△

（1.廣西醫(yī)科大學 廣西再生醫(yī)學重點實驗室 再生醫(yī)學研究中心，南寧 530021；2.澳大利亞西澳大學生物醫(yī)學系，珀斯 6009 ；3.再生醫(yī)學與醫(yī)用生物資源開發(fā)應用協(xié)同創(chuàng)新中心，南寧 530021；4.廣西醫(yī)科大學生命科學研究院，南寧 530021；5.廣西醫(yī)科大學長壽與老年相關疾病教育部重點實驗室，南寧 530021）

弗林蛋白酶（Furin）屬于內切蛋白酶，在機體內發(fā)揮重要作用，F(xiàn)urin 主要存在于哺乳動物體內，并且與酵母Kexin 蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶（Subtilisin）有同源性。Furin基因最早由Roebroek[1]發(fā)現(xiàn)位于第15 號染色體原癌基因c-fes/fps的上游，該基因編碼的蛋白產物命名為Furin。后來，F(xiàn)uller等[2]發(fā)現(xiàn)Furin 在催化結構域上與酵母kexin 有高度同源性，因此證實了Furin 是哺乳動物前體轉化。作為一種關鍵的剪切酶，F(xiàn)urin 能切割前體蛋白，使前體蛋白獲得生物活性，維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。然而，近年有關Furin 的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)urin 與許多疾病的發(fā)生過程都密切相關，例如腫瘤、病毒感染、骨相關疾病等[3]。因此，本文對近幾年的Furin生物學功能展開綜述，通過相關疾病發(fā)病機制的最新研究，為疾病預防和治療提供新靶點。

1 Furin 生物學背景

1.1 結構特點

Furin 是一種由794 個氨基酸殘基組成的Ⅰ型跨膜蛋白，其前體蛋白相對分子質量為104 ku，活化后的相對分子質量為98 ku[4]。Furin 蛋白的主要結構包括信號肽、前體肽、枯草桿菌蛋白酶樣催化結構域、P-結構域、富含半胱氨酸的結構域、疏水性的C-端跨膜結構域以及由58 個殘基組成的C 端細胞質結構域[5]，如圖1 所示。信號肽提供轉運的信號，決定Furin 在內質網中的定位。信號肽之后是一段含有約100 個氨基酸殘基的前體肽，該前體肽對Furin 的催化活性和運輸非常重要，在Furin 蛋白翻譯后加工的過程中，它不僅能作為分子伴侶使蛋白質正確折疊，而且在加工時被切除的前體肽能與蛋白質非共價結合，一起運輸到反高爾基體網絡（trans-golgi network，TGN）和未成熟分泌小體（immature secretory granules，ISG）[6]。Furin的催化結構域包含絲氨酸蛋白酶特有的氨基酸殘基：絲氨酸（Ser）、組氨酸（His）、天冬氨酸（Asp），負責切割底物，在催化過程中起關鍵作用。P-結構域能幫助蛋白質正確折疊以及增強蛋白質的穩(wěn)定性，它對pH和Ca2+濃度有依賴性，在pH 為7.0、1 mmol/L Ca2+條件下Furin 活性最高。與P-結構域相鄰的是一段富含半胱氨酸的結構域，該區(qū)域含有與蛋白質折疊有關的信息[7]。疏水性的C-端跨膜結構域能幫助Furin 定位在細胞的膜結構上。在跨膜結構域之后的細胞質結構域引導成熟Furin 在不同胞內部位的轉運和定位，F(xiàn)urin的轉運由該區(qū)域絲氨酸殘基的磷酸化和去磷酸化控制[5]。

圖1 Furin結構圖

1.2 Furin自剪切活化

Furin前體分子在內質網中合成，其包含前肽和Furin 蛋白兩部分，其中前肽由83 個氨基酸殘基組成，在前肽中含有一段信號肽，可指引Furin 前體定位至內質網[8]。Furin前體經過前肽的兩次自剪切后活化。第一次自剪切在中性的內質網中進行，F(xiàn)urin前體在氨基酸序列Arg-Ala-Lys-Arg107的羧基末端切割，此過程非常迅速[9]。切割后的前肽以非共價的形式與Furin相連，抑制其活性[10]。第二次自剪切在Ca2+濃度較高、pH為6.5的高爾基體中進行，切割位點是Arg-Gly-Val-Thr-Lys-Arg75的羧基末端[11]。經過兩次切割后，F(xiàn)urin 蛋白與前肽徹底分離，活化成為有生物活性的Furin，從而參與到其他前體蛋白的成熟過程[12]。

1.3 Furin作用底物和酶的特性

Furin在眾多生理過程發(fā)揮作用，因此其作用底物也具有多樣性。它能通過水解作用來激活多種蛋白質的前體，主要包括激素、生長因子、基質金屬蛋白酶、血清蛋白酶和細菌外毒素等[13]。Furin在切割蛋白質底物時優(yōu)先識別的氨基酸序列為-Arg-XLys/Arg-Arg↓-（Arg：精氨酸；Lys：賴氨酸；X：任意氨基酸；↓：切割位點），其最短氨基酸識別序列為-Arg-X-X-Arg↓-[14]。在切割序列中P1 位必須為Arg，且P2、P4 和P6 位中最少有兩個堿性氨基酸。若P2 位是堿性氨基酸（Lys 或Arg）時，則會提高Furin的切割效率[12]。

Furin 在切割底物時對pH 的范圍有一定的要求，一般pH 在6.0～8.5 范圍內能使酶保持催化活性。同時，作為一種鈣依賴性的酶，在1 mmol/L Ca2+的濃度條件下Furin 的活性最大[15]。除此之外，F(xiàn)urin 還能與Mg2+結合，20 mmol/L Mg2+能使其活性增強[16]。

1.4 細胞定位

Furin 經過兩次自剪切活化成有生物活性的分子，在表達穩(wěn)定期，它主要位于高爾基體[15]。也有一部分存在于細胞膜上。Furin 可以從高爾基體經過組成型分泌途徑被轉運到細胞膜，從而釋放到細胞外。部分位于細胞膜上的Furin被轉運至高爾基體，其轉運依賴于細胞膜的內吞作用[12]，由此形成一個循環(huán)。

2 Furin 生物學功能

在前體蛋白轉化酶家族中，F(xiàn)urin是最重要的成員之一，它在機體眾多的生理過程中處于必不可少的位置，主要體現(xiàn)在機體內眾多前體蛋白和生長因子的加工成熟過程，例如激素成熟及水平變化、神經和胚胎生長發(fā)育過程等[16]。

研究表明，F(xiàn)urin 是β-神經生長因子（β-Nerve growth factor，β-NGF）前體的主要內切蛋白酶，正是Furin 對其進行加工使得神經元具有活性，因此，F(xiàn)urin 在決定神經元形成突觸復合體或凋亡過程發(fā)揮重要作用[17-18]。在胚胎發(fā)育中，人類Notch1（hNotch1）最初合成為350 ku 的前體糖蛋白，在轉運到細胞表面的過程中，它在S1 位點被Furin 加工，產生由非共價結合的細胞外和跨膜組成的異二聚體亞基，繼而引發(fā)蛋白解裂從而誘導信號傳導，并參與促發(fā)育基因的轉錄激活，以此來加強細胞間的信息交流；而未被Furin剪切的片段則有相反的作用，該片段可以通過參與介導另一通路來抑制細胞的分化[19]。

Furin可以識別諸多調控因子的前體蛋白，例如轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白6（bone morphogenetic protein 6，BMP6）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）。已知一種可以誘導前蛋白轉化酶Furin 表達的細胞因子——TGF-β。在缺氧介導的屏障損傷過程中，輔酶a 通過介導TGF-β 的作用損害內皮完整性，研究顯示，靶向Furin 或激活素受體樣激酶5（Activin receptor-like kinase 5，ALK5）途徑可能為疾病期間改善血腦屏障穩(wěn)定性和中樞神經系統(tǒng)功能提供新的治療策略[20]。TGF-β1 顯著誘導膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（Glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF）和Furin 的表達，進而增加成熟GDNF 的產生，研究也顯示，F(xiàn)urin 是誘導GDNF 產生的主要前蛋白轉化酶[21]。此外，當T 細胞被激活并裂解pro-TGF-β1以釋放活性蛋白時，F(xiàn)urin會被上調，調節(jié)性T 細胞（Treg）中Furin 的缺失導致TGF-β1 活性降低并抑制Treg 功能[22]。同樣，現(xiàn)有的研究已經證明，BMP6和TGF-β參與哺乳動物卵泡功能調節(jié)和卵母細胞成熟的過程。而在通過BMP6 來誘導產生TGF-β1 的過程中，F(xiàn)urin 扮演的角色起到極為關鍵的作用，并且進一步研究顯示激活素受體樣激酶2（ALK2）和激活素受體樣激酶3（ALK3）都參與BMP6 誘導的Furin 上調[23]。內源性Furin 的敲除部分減弱了BMP2 誘導的血清腦源性生長因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）產生的增加，表明Furin參與了BDNF 的成熟過程。此外，通過藥理學（激酶受體抑制劑）和siRNA 介導的抑制方法，證明BMP2誘導的BDNF和Furin表達上調最有可能由激活素受體樣激酶（ALK）2/ALK3-SMAD4 信號通路介導[24]。

Furin 的過度表達通過參與多種蛋白質的成熟過程來影響細胞和病毒的生物學功能。目前最新研究表明，F(xiàn)urin 在人類胰島中高度表達，而可能提供冗余的PC 以相當低的水平表達[25]。Jin等[26]在有關脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的研究中發(fā)現(xiàn)，血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL）3、4 和8 是特征明顯的LPL 蛋白抑制劑，數據表明ANGPTL3/8 促進Furin 介導的LPL 切割。此外，研究顯示，F(xiàn)urin 可以作為足月分娩子宮激活的刺激劑，介導分娩的起始[27]。Furin與其他真核生物前蛋白相比，在富含Mg2+離子的環(huán)境中，病毒包膜糖蛋白突變可以增加對細胞內Furin 的易感性，從而使病毒感染性提高[16]。

3 Furin 相關疾病

3.1 Furin與病毒傳染性疾病

多種病毒利用組成型蛋白質分泌途徑的Furin和其他前蛋白轉化酶（PCs）來調節(jié)其細胞進入機制和傳染性。全身細胞中普遍存在的Furin 和相關的PCs使得這些蛋白酶容易被病毒利用[28]。Furin介導多宿主與病原體蛋白水解切割，并在促進病毒包膜糖蛋白的成熟方面發(fā)揮重要作用。腮腺炎病毒（mumps virus，MuV）通過其包膜與靶細胞的質膜融合進入細胞，膜融合由病毒附著蛋白和Furin 介導，F(xiàn)urin 將MuV-F 裂解為兩個亞基是膜融合和病毒感染的先決條件[29]。

目前最受關注的病毒傳染性疾病是2019 年末爆發(fā)的由新型冠狀病毒感染引起的肺炎（Corona virus disease 2019，COVID-19），其病原體被命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）”。SARS-CoV-2可能通過棘突蛋白（Spike protein，S蛋白）與人類細胞表面的血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）相互作用，從而感染人類呼吸上皮細胞[30]。S蛋白是新冠病毒進入細胞的關鍵因素，由S1和S2兩個結構域構成，S1與宿主ACE2受體結合，S2與膜融合有關[31]。

SARS-CoV-2比SARS冠狀病毒傳染性更強，傳播速度更快。其原因是SARS-CoV-2 中“PRRA”插入物和隨后的精氨酸（R）構成一個RRAR 序列，這種基序的存在可能使S 蛋白在成熟前被Furin 樣蛋白酶切割成S1和S2，從而使S1靈活改變構象，以更好地適應宿主受體[32]。SARS-CoV-2 的S 蛋白還同時具備胰蛋白酶（R815）和Furin（R685）酶切位點，分別對應SARS冠狀病毒的胰蛋白酶切位點（R797和R667）[33]，這些位點使SARS-CoV-2侵染細胞的效率更高。Furin切割位點的缺失會放大SARS-CoV-2在Vero細胞中的復制，但是會減弱其在呼吸細胞的復制和體內的致病性[34]。此外，對感染SARS-CoV-2的患者進行的研究結果表明，F(xiàn)urin與疾病發(fā)展的嚴重程度呈正相關，表明Furin可能導致SARS-CoV-2感染加重和炎癥加劇，因此可以將其作為COVID-19 患者疾病嚴重程度的預測指標之一[35]。由此可見，F(xiàn)urin 的廣泛表達與SARS-CoV-2 的致病性密切相關。

為了進一步證明SARS-CoV-2 感染細胞時Furin 在S 蛋白上的作用，Shang 等[36]使用靶向于Furin的siRNA和蛋白酶抑制劑分別處理S蛋白，結果發(fā)現(xiàn)當Furin的活性受到抑制以后，在進入細胞的過程中明顯表現(xiàn)出SARS-CoV-2的效率降低。研究者通過在VeroE6細胞中表達SARS-CoV-2 S蛋白上假定的Furin底物來驗證其切割，并發(fā)現(xiàn)顯著的合胞體形成，接著用Furin 抑制劑癸酰基-RVKR-氯甲基酮（decanoyl-RVKR-chloromethylketone，CMK）和萘熒光素處理可消除分裂和合胞體，表明這兩種Furin抑制劑可通過減少病毒的產生和細胞病變作用，從而增強細胞對SARS-CoV-2 的抵抗能力[37]。此外，合成的Furin 抑制劑MI-1851 在Calu-3 人氣道細胞中對SARS-CoV-2 的復制具有明顯的抑制作用，顯示其具有一定的抗病毒活性[38]?？傊?，對于SARSCoV-2感染細胞的整個過程，F(xiàn)urin發(fā)揮了重要的生物學作用，而對Furin 進行抑制可能是抗SARSCoV-2感染潛在治療選擇之一。

3.2 Furin與骨相關疾病

Furin與骨內分泌功能息息相關，骨鈣素（osteocalcin，OCN）由激素原（pro-osteocalcin，pro-OCN）合成，研究表明，F(xiàn)urin 原蛋白轉化酶負責體外和體內的pro-OCN 成熟，F(xiàn)urin 介導的pro-OCN 裂解獨立于其γ-羧化發(fā)生，這是一種已知會阻礙OCN 內分泌作用的翻譯后修飾。成骨細胞中的Furin 缺失降低了食欲，這一功能不受OCN 調節(jié)，因此表明成骨細胞可能會分泌額外的激素來調節(jié)能量代謝的不同方面，這些發(fā)現(xiàn)表明Furin是骨內分泌功能的重要調節(jié)劑；此外，F(xiàn)urin 對OCN 激素原的加工調節(jié)了OCN 的激活和內分泌功能[39]。因此，成骨細胞中的Furin 通過OCN 依賴性和非依賴性機制在骨能量代謝的調節(jié)中起重要作用。

與成骨細胞相比，F(xiàn)urin可能在破骨細胞譜系細胞中發(fā)揮更大的作用，尤其是在成熟的破骨細胞中，其與破骨細胞的形成和骨吸收密切相關。Pang等[40]的體內實驗表明，骨靶向Furin抑制肽（RD 6）可以通過抑制破骨細胞形成和骨吸收，對OVX 誘導的骨丟失發(fā)揮骨保護作用；此外，該團隊還合成了一種超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米顆粒，該納米顆粒由與骨靶向和對金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase 9，MMP）裂解有反應的Furin 抑制肽綴合而成，且專門針對骨組織，實驗結果表明，該納米顆粒明顯抑制了乳腺癌進展并減輕了破骨細胞介導的骨破壞。因此，F(xiàn)urin在多功能SPIO 納米粒子治療骨轉移性乳腺癌的過程中起到難以代替的作用。

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的患者常伴有軟骨損失的癥狀，這是由生長因子和MMP 的局部產生改變引起的。Furin是一種參與MMP蛋白質成熟的酶，可能調節(jié)軟骨細胞功能。研究表明，F(xiàn)urin 的全身給藥通過維持OA 中的ALK5 受體和Smad3信號傳導來負調節(jié)MMP-13，從而減少小鼠的軟骨降解[41]。這體現(xiàn)了Furin在OA 中的保護作用，表明其可能是介導OA 發(fā)展的潛在靶點，提示Furin在治療軟骨損失方面具有潛在用途。

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）屬于自身免疫性關節(jié)疾病，它能導致患者出現(xiàn)關節(jié)嚴重損傷的癥狀。炎癥部分是由于分泌炎性細胞因子的免疫細胞涌入和Treg 細胞數量減少。Furin對關節(jié)炎病變的預防是通過抑制MMP-9 和MMP-2 前體轉化為其活性形式來促進調節(jié)細胞（Treg cells）并恢復關節(jié)中輔助性T 淋巴細胞1（T helper 1，Th1）/輔助性T 淋巴細胞2（T helper 2，Th2）平衡來介導的；Furin 阻止了骨質流失，促進了一些可能損害軟骨穩(wěn)態(tài)平衡的催化酶的成熟，并且還與脾臟中Treg 細胞比例的增加有關，表現(xiàn)在局部血管翳增殖系統(tǒng)的調節(jié)中[42]。因此，F(xiàn)urin 在減少RA 自身免疫方面發(fā)揮重要作用，從而為自身免疫性疾?。ㄈ鏡A）提供了一種新的治療劑。

3.3 Furin與腫瘤相關疾病

在腫瘤發(fā)展過程中，許多與其相關的蛋白質需要經過Furin等前體蛋白切割成熟，才能發(fā)揮生物學活性。研究表明，F(xiàn)urin在卵巢癌高級別漿液性癌患者中高表達，F(xiàn)urin 可以激活卵巢癌細胞中的IGF1R/STAT3 信號軸，從而促進卵巢癌細胞轉移，同時降低Furin的表達，對腫瘤的生長、侵襲、轉移能力都具有明顯的抑制作用[43]。在三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細胞中，F(xiàn)urin裂解并激活參與腫瘤發(fā)生的幾種蛋白質前體，在乳清酸性蛋白（whey acidic protein，WAP）誘導的乳腺上皮細胞特異性Furin基因敲除小鼠模型中，小鼠乳腺發(fā)育正常；然而，在癌基因誘導的TNBC 小鼠模型中，乳腺中Furin 的缺失抑制了原發(fā)性腫瘤生長和肺轉移[44]，揭示了Furin 作為TNBC 腫瘤治療靶點的潛力。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌組織中甲基化CpG 序列結合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）的表達上調，并且和胰腺癌細胞的遷移、侵襲和增殖密切相關。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，MeCP2 可以作為一種共激活劑增強Smad3 與Furin啟動子的結合，從而提高其轉錄效率，MeCP2/Smads 可強化Furin 表達并激活TGF-β1，進而使Smad2/3 磷酸化，最終形成正反饋軸促進胰腺癌細胞上皮—間質轉化[45]。Furin 還能通過內蛋白分解激活參與ERK-MAPK 通路的幾種致癌蛋白前體，有研究表明，F(xiàn)urin 可以激活KRAS 相關的ERKMAPK通路中的一些腫瘤相關蛋白前體，從而促進結直腸癌的發(fā)生[46]。Farhat等[47]的研究報道顯示，在乳腺細胞中硫辛酸（Lipoic acid，LA）通過下調Furin抑制胰島素生長因子受體（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）的成熟，在體外和體外抑制各種ERα+和ERα-乳腺癌細胞株的增殖，從而發(fā)揮抗乳腺癌功能。

在癌癥的治療中，藥物積累不足和耐藥性仍然是兩大挑戰(zhàn)。目前已有實驗證明Furin 與腫瘤細胞內藥物的聚集密切相關，Xie等[48]設計了一種負載阿霉素（DOX）和羥基氯喹（HCQ）（AuNPs-D&HR&C）的Furin 反應性聚集納米平臺，AuNPs-D&HR&C 在全身給藥后可通過增強通透性和滯留（EPR）效應被動靶向腫瘤，導致腫瘤內藥物積聚增強；并且還通過提高腫瘤靶向能力、抑制保護性自噬、重編程m2 樣TAMs 抗腫瘤M1 表型來克服耐藥。此外，Chen 等[49]開發(fā)了一種基于Furin 的三萜類脂質體復合物（PEGcleavable Tf-CTM/L），該復合物以轉鐵蛋白修飾的載雷公藤堿的薏苡仁油微乳液（transferrin-modified tripterine-loaded coix seed oil microemulsion,Tf-CTM）為核心，包覆熱敏脂質和一種用Furin 可裂解肽修飾的聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）殼；與單獨使用三萜烯相比，聚乙二醇可切割的Tf-CTM/L通過抗腫瘤藥物在腫瘤組織內的高效積累和深度滲透，提高了抗宮頸癌的療效，降低了全身毒性，在宮頸癌常規(guī)治療方案基礎上提供了一種新策略。總之，F(xiàn)urin與腫瘤的發(fā)展有一定的相關性，在一定程度上，通過下調Furin 的表達能抑制腫瘤的發(fā)展。

3.4 Furin與神經系統(tǒng)相關疾病

Furin的作用底物在腦內廣泛分布，這些底物的激活與神經系統(tǒng)疾病有關，因此Furin 在癇病、阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)疾病中，發(fā)揮了重要的調節(jié)作用。Furin 介導的低密度脂蛋白受體相關蛋白1（low-density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1）切割和LRP1 的胞內結構域（intracellular domain，ICD）定位的改變與興奮毒性神經元損傷有關，實驗證明，成熟的LRP1在大鼠腦缺血后和原代培養(yǎng)的皮質神經元暴露于N-甲基-D-門冬氨酸（Nmethyl-D-aspartate，NMDA）后被Furin 切割，LRP1的切割和LRP1-ICD 與反式高爾基體網絡（trans-Golgi network，TGN）和（或）Furin 的共定位被Furin抑制劑減弱，這可能與保護皮質神經元免受缺血性損傷有關[50]。隨著年齡的增長，大腦鐵代謝異常越來越可能參與阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的病理過程。Furin 是一種廣泛表達的前轉化酶，其鐵調節(jié)作用可能在AD 中發(fā)揮重要作用。Choi等[51]在實驗中觀察到，過量鐵誘導的Furin活性破壞了淀粉樣蛋白前體（amyloid protein precursor，APP）加工，從而導致了老年APP-c105 小鼠認知能力下降和淀粉樣蛋白-β誘導的神經元細胞死亡，進一步的實驗結果表明，通過低鐵誘導的Furin活性增強，促進α分泌酶依賴的APP加工，從而減少認知能力下降和淀粉樣蛋白-β誘導的神經元細胞死亡，同時，降低老年AD小鼠脂質過氧化產物水平，提高抗氧化防御酶活性。Furin 通過對腦源性神經營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）前體[52]、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體前體[53]等營養(yǎng)因子和受體前體的剪切，以及對Notch1受體前體裂解[54-55]的調控來影響癲癇病的發(fā)作。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)urin蛋白在癲癇小鼠的海馬和皮質以及癲癇患者的顳葉新皮質中增加，與野生型（Wild type，WT）小鼠相比，F(xiàn)urin 轉基因小鼠增加了癲癇易感性，癲癇活動增強。相反，慢病毒介導的Furin基因敲除抑制了癲癇活動；此外，F(xiàn)urin基因調節(jié)突觸后γ-氨基丁酸A 受體（γ-aminobutyric acid A receptor，GABAAR）介導的突觸傳遞影響神經元抑制，F(xiàn)urin 可能通過改變癲癇中GABAARβ2/3 亞單位的轉錄來調節(jié)GABAAR 介導的抑制性突觸傳遞，而影響癲癇小鼠GABAARβ2/3膜和總蛋白的表達[56]。此外，發(fā)育性尼古丁暴露（developmental nicotine exposure，DNE）引發(fā)了 Furin 介導的proBDNF 蛋白水解的多代破壞。從臨床角度來看，所有相關的這些發(fā)現(xiàn)將弗林蛋白酶缺陷確定為proBDNF 蛋白水解正?；拖嚓P神經發(fā)育損傷的潛在治療靶點。鑒于Furin 的表達受microRNA-24（miR24）的負調控，未來的研究可以評估抗miR24寡核苷酸療法作為增強Furin 表達的工具的潛在價值，從而使DNE 后代和孫后代的proBDNF 蛋白水解正常化[57]。

3.5 Furin與其他相關疾病

Furin 在許多其他疾病中也起著至關重要的作用。研究表明，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的Furin 水平升高引發(fā)心血管不良事件、全因死亡率、復發(fā)性心肌梗死（myocardial infarction，MI）和因心力衰竭（heart failure，HF）住院的風險增加，且Furin獨立于常規(guī)危險因素和既定標志物[58]。有實驗數據顯示，循環(huán)Furin、全身脂肪量、軀干脂肪量、體脂百分比、甘油三酯、脂肪因子和促炎標志物之間存在正相關，F(xiàn)urin、肥胖和兒童促炎環(huán)境之間存在關聯(lián)[59]。此外，有研究證明較高水平的血清Furin 可預測中國成人發(fā)生微量白蛋白尿的風險增加[60]。

4 展望

Furin在機體眾多生理過程中都不可或缺，且與很多疾病有顯著關聯(lián)。目前有關Furin 對疾病治療的作用及潛在機制的研究已有較大收獲，但對其具體分子機制及通路仍有部分不明確，未來的研究將更全面闡述Furin 的生物學功能。此外，F(xiàn)urin 抑制劑對相關疾病治療可能是今后研究的主流之一?？偠灾?，F(xiàn)urin在臨床應用及理論研究都有廣闊的發(fā)展前景。