高強度聚焦超聲消融聯(lián)合GnRH-a治療彌漫型子宮腺肌病患者的臨床療效分析*

張 婷，戚瑩瑩，潘禮潔，姜 翙

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510700）

子宮腺肌病好發(fā)于30～50 歲婦女，發(fā)病率為10%～50%，常會導(dǎo)致繼發(fā)性痛經(jīng)及月經(jīng)量增多等癥狀[1]。近20年來，高強度聚焦超聲（HIFU）在子宮肌瘤及子宮腺肌病的治療已經(jīng)得到專業(yè)所認(rèn)同而漸漸普及[2-3]。HIFU 治療時采用一定聚焦方式將體外低能量的超聲聚焦到體內(nèi)形成一個能量高度集中的區(qū)域，通過超聲在生物組織中的熱效應(yīng)和空化效應(yīng)等使該區(qū)域病變組織產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的凝固性壞死，而對焦域外的組織不產(chǎn)生明顯影響[4]。在2020 年發(fā)布的“子宮腺肌病診治中國專家共識”中提出，高強度聚焦超聲可作為治療子宮腺肌病的“介入”治療[5]，但因目前高強度聚焦超聲在治療子宮腺肌病范圍劃定、治療劑量方面仍未形成統(tǒng)一的規(guī)范，故導(dǎo)致現(xiàn)治療效果不一，功率過高易導(dǎo)致腸損傷、皮膚灼傷、血尿等并發(fā)癥發(fā)生[6]。以往研究表明，在HIFU 治療前或后聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療子宮腺肌病，效果明顯比單純HIFU治療更好[7]。本研究通過對比單純HIFU治療及HIFU治療前、后聯(lián)合GnRH-a治療子宮腺肌病的療效差異，旨在探尋一種高效且優(yōu)化治療時長、降低累積功率的子宮腺肌病治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月至2020 年12 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院接受HIFU治療的90例子宮腺肌病患者，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲及MRI確診的為子宮腺肌?。唬?）有HIFU治療指征，如痛經(jīng)，或經(jīng)量增多；（3）要求保留子宮，不愿意手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠婦女；（2）腹壁距離靶點邊緣距離＞13 cm；（3）可疑惡性變者；（4）疑有盆腔內(nèi)廣泛粘連者，聲通道欠通暢；（5）合并其它系統(tǒng)惡性腫瘤、嚴(yán)重心、腦血管疾病者。按照隨機數(shù)字表法將研究對象分為對照組、研究1組、研究2組，每組30例，分別給予不同治療措施干預(yù)。對照組平均（38.0±8.5）歲，體重指數(shù)（Ibm）（21.5±3.6）kg/m2，VAS 評分（7.8±2.3）分，子宮體積（220.43±15.81）mm3；研究1 組平均（37.1±8.1）歲，Ibm（20.8±2.6）kg/m2，VAS 評分（7.5±3.4）分，子宮體積（219.63±18.11）mm3；研究2組平均（36.8±7.2）歲，Ibm（20.0±2.4）kg/m2，VAS 評分（7.8±1.4）分，子宮體積（213.43±25.01）mm3，3 組間年齡、Ibm、VAS 評分、治療前子宮體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 由研究人員與患者簽署同意書后，采集其年齡、孕產(chǎn)史、Ibm、月經(jīng)量、VAS 評分參數(shù)等指標(biāo)，收集術(shù)前、術(shù)后超聲、MRI等影像參數(shù)，彩色多普勒超聲系統(tǒng)為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司DC-8-Pro，三維容積探頭，頻率2.0～6.0 MHz。磁共振成像系統(tǒng)為德國西門子MAGNETOM Skyra 3.0T；增強磁共振對比劑采用釓雙胺注射液0.5 mmol/mL（劑量15～20 mL 經(jīng)肘靜脈注射，注射流率2 mL/s，注射后即刻行矢狀位和軸位動態(tài)增強掃描，觀察至注射造影劑后120 s）TW2 像測量病灶三維直徑；計算體積=0.5233×長徑×前后徑×橫徑。

1.2.2 分組處理 對照組使用高強度聚焦超聲對病灶行消融治療：高強度聚焦超聲腫瘤消融系統(tǒng)為上海新地HIFU-2001，超聲頻率為1 MHz±50 kHz，超聲消融區(qū)聲強大于3 000 W/cm2，超聲消融單點范圍5 mm×5 mm×8 mm；超聲消融區(qū)溫度范圍：65～100 ℃；患者術(shù)前2 d 進行少渣飲食及膀胱憋尿訓(xùn)練，治療前1 d 禁食糖、蛋、奶制品減少腸道氣體。采用連續(xù)3 d HIFU 治療。治療步驟：①會陰部備皮，確認(rèn)患者治療前排便排氣及適量憋尿；②經(jīng)腹超聲定位子宮腺肌病病灶最大切面，再次確認(rèn)膀胱充盈情況（如膀胱容量不理想或患者憋尿困難可放置膀胱導(dǎo)尿管并以常溫生理鹽水維持膀胱容量，等待10 min后開始治療）；③治療時囑患者俯臥，前腹壁與水槽內(nèi)的脫氣水充分接觸；④儀器設(shè)置：超聲換能器電功率60～80 V（聲強2 800～3 200 W/cm2）；點間隔距離：x 軸（左—右軸）7 mm、y軸（頭—腳軸）7 mm、z軸（深—淺軸）8 mm；每點位發(fā)射時間200 ms；間隔時間150 ms；重復(fù)次數(shù)60次；⑤在機載超聲探頭定位子宮病灶最大切面后設(shè)計治療范圍，病灶邊緣淺、頭、兩側(cè)及腳象限內(nèi)1 cm，及深象限內(nèi)2 cm預(yù)留安全距離避免損傷正常組織；⑥開始治療，并在治療過程注意患者疼痛耐受情況、利用機載超聲檢測病灶位置是否偏離；⑦向病灶血流信號較豐富、兩側(cè)及靠近子宮肌層附著部分進行加強治療，直至以上部分出現(xiàn)明顯超聲灰度變化，計算并記錄靶區(qū)有灰度變化患者/無灰度變化患者比率。如治療過程中患者疼痛難以耐受或出現(xiàn)其它不適終止治療。

研究1組于HIFU治療前，于月經(jīng)來潮第一天予以皮下注射醋酸戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited，英國）3.6 mg，間隔28 d再次皮下注射諾雷德，共2次，28 d后予行HIFU治療，治療方式同對照組。

研究2 組于HIFU 治療后第一次月經(jīng)來潮第1 天皮下注射醋酸戈舍瑞林3.6 mg，間隔28 d 再次皮下注射1次，共2次。

1.3 療效評估

于全部治療結(jié)束3 個月、6 個月后，隨訪患者并進行療效評估，隨訪指標(biāo)包括治療后經(jīng)量變化、痛經(jīng)VAS評分變化、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及影像學(xué)指標(biāo)等；比較治療前后3個月、6 個月增強MRI評估子宮大小變化；子宮體積縮小率=（治療前子宮體積-隨訪時子宮體積）/治療前子宮體積×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯著有效：3 個月病灶體積縮?。?0%；（2）明顯有效：病灶體積縮小20%～49%；（3）有效：病灶體積縮小10%～19%；（3）無效：病灶體積無變化或變化＜10%[8]。月經(jīng)量評估：為對每次月經(jīng)周期使用的衛(wèi)生巾血染面積進行評分，1 分為血染≤1/3面積，5 分為血染＞1/3 面積，計算所有衛(wèi)生巾得分為本周期月經(jīng)量評分，計算3 個周期的平均月經(jīng)得分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。計量資料多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮腺肌病患者接受HIFU治療時間、靶區(qū)有灰度變化/無灰度變化比率和累積功率比較

3組間靶區(qū)有灰度變化/無灰度變化患者比率無明顯差異（P＞0.05），研究1組治療時間較對照組及研究2 組明顯縮短，累積功率較對照組及研究2 組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 3組子宮腺肌病患者接受HIFU治療時間、累積功率比較

2.2 痛經(jīng)緩解情況比較

對照組、研究1組、研究2組治療后痛經(jīng)評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），但3 組間治療前、后痛經(jīng)評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者治療前、后的痛經(jīng)評分比較

表2 3組患者治療前、后的痛經(jīng)評分比較

與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 治療前后經(jīng)量變化比較

3組患者接受治療后經(jīng)量均較治療前減少（P＜0.05），但3 組間治療前、治療后經(jīng)量比較均無明顯差異（P＞0.05），見表3。

表3 3組患者治療前、后的經(jīng)量評分比較

表3 3組患者治療前、后的經(jīng)量評分比較

與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 治療前、后子宮體積變化比較 3 組患者經(jīng)高強度聚焦超聲治療后，子宮體積均較治療前明顯縮?。≒＜0.05），其中研究組1、研究2組治療后的子宮體明顯小于對照組（均P＜0.05），明顯有效率均較對照組明顯升高（P＜0.05），而研究組1的明顯有效率與研究組2比較無明顯差異（P＞0.05），見表4。

表4 3組子宮腺肌病患者治療前、后子宮體積變化列表

2.5 典型病例

患者女，38 歲，因經(jīng)痛3 年入院，B 超及MRI 提示子宮腺肌癥，予GnRH-a 治療3 次后行HIFU 治療，患者治療前后超聲及磁共振影像學(xué)改變情況，見圖1。

圖1 患者經(jīng)HIFU聯(lián)合GnRH-a治療前和治療后3個月超聲及磁共振影像學(xué)改變情況

3 討論

根據(jù)2020年發(fā)布的“子宮腺肌病診治中國專家共識”，子宮腺肌病的治療策略包括藥物治療、手術(shù)治療及介入治療等方式。傳統(tǒng)的保守手術(shù)方法為病灶切除，該方式對于局灶性子宮腺肌病的患者更為合適，但由于子宮腺肌病“彌漫性”分布的特點，使保守性手術(shù)治療難以成為根治性的治療方法。高強度聚焦超聲（HIFU）利用超聲波良好的組織穿透性和可聚焦性等物理特性，將體外發(fā)射的無數(shù)束低聲強超聲波準(zhǔn)確聚焦于體內(nèi)靶組織處，焦點聲強得到數(shù)萬倍放大，瞬間產(chǎn)生60～100 ℃高溫，以及空化效應(yīng)、機械效應(yīng)和聲化學(xué)效應(yīng)等，使病灶發(fā)生凝固性壞死。HIFU 治療子宮腺肌病是一種安全有效的治療方式。Shui等[9]對224例HIFU治療后的子宮腺肌病患者進行隨訪，結(jié)果提示HIFU 治療后痛經(jīng)及經(jīng)量增多癥狀均明顯改善，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，認(rèn)為HIFU 具有維持長期臨床改善的能力，是一種安全有效的子宮腺肌病的治療方法。薈萃分析結(jié)果顯示，子宮腺肌病患者在結(jié)束HIFU 治療后12 個月，痛經(jīng)癥狀及經(jīng)量仍有改善，提示HIFU治療可使子宮腺肌病患者在結(jié)束治療后持續(xù)獲益[10]。但由于臨床仍未就HIFU 消融子宮腺肌病劑量、治療方式達成共識，故治療療效不一。本研究結(jié)果提示，高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病患者，經(jīng)量及VAS評分均明顯下降，3個月復(fù)診子宮體積較治療前縮小，無一例發(fā)生治療后并發(fā)癥，表明HIFU 是治療子宮腺肌病的安全有效的手段，經(jīng)HIFU治療后，患者痛經(jīng)較前明顯緩解，較大程度提高了子宮腺肌病患者的生活質(zhì)量。

藥物治療可短時間內(nèi)抑制子宮內(nèi)膜異位灶的增長，為子宮腺肌病的治療手段之一。有報道[11]，子宮腺肌病患者在接受高強度聚焦超聲治療后聯(lián)合使用GnRH-a，可增強HIFU 消融的療效，治療后半年隨訪子宮體積明顯縮小，痛經(jīng)程度改善，提示HIFU 消融聯(lián)合GnRH-a 治療，可明顯提高臨床效果。張楠等[12]在HIFU 消融子宮腺肌病后1 周內(nèi)使用GnRH-a，1 年后隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組復(fù)發(fā)率更低，癥狀改善優(yōu)于單獨使用HIFU 消融組及單獨使用GnRH-a組。但由于以往國內(nèi)外研究單方面?zhèn)戎赜谠贖IFU 前或HIFU 后單一時機使用GnRHa，缺乏將不同時機GnRH-a 橫向比較的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，單獨使用HIFU 治療、HIFU 治療后使用GnRH-a、HIFU 治療前使用GnRH-a 均能改善患者主觀癥狀及縮小子宮體積。而HIFU治療前使用GnRH-a 者，HIFU 使用功率更低，操作時間更短。

綜上所述，HIFU 聯(lián)合GnRH-a 治療子宮腺肌病，療效較好，且HIFU 治療前接受預(yù)處理，可提高HIFU治療效果，縮短治療時間，一定程度上減少并發(fā)癥的發(fā)生。經(jīng)預(yù)處理后子宮體積減少，使HIFU治療更具有高效性。HIFU治療風(fēng)險低、可重復(fù)、易普及，一方面可以讓更多的患者得到早期治療而免受疾病困擾；亦可以降低醫(yī)療診治的負(fù)荷、縮短住院時間、減少輸血及嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。